最近，加州大学伯克利分校（UCB）Richmond Sarpong课题组报道了多种紫杉烷（taxane）核心骨架的对映选择性统一式合成。相关研究成果发表在近期的《美国化学会志》上（J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.2c10272）。该方法是基于一种单萜骨架重构/汇聚式片段偶联策略，通过偶联反应将源自单萜(S)-香芹酮的两个片段偶联，经二碘化钐介导重排反应和生源启发的光促进跨环[2+2]环加成反应，实现包括非传统紫杉烷骨架在内的多种紫杉烷核心骨架的通用合成。
紫杉烷（taxane）是一类规模大、种类多的二萜类天然产物（>500），多数具有抗癌活性。基于结构可以分为传统的紫杉烷（Figure 1A, 1-3）和非传统的紫杉烷（Figure 1B, 4-6）。传统紫杉烷含有6-8-6三环核心骨架，非传统紫杉烷是由传统紫杉烷的6-8-6三环发生跨环桥连而成。生源合成方面，GGPP（7）经一系列立体选择性环化反应转化成传统紫杉烷（8），8再发生诸如跨环aldol反应或跨环[2+2]环加成反应转化成非传统紫杉烷（9）。全合成方面，传统紫杉烷合成研究成果较多，例如紫杉醇（taxol），许多课题组都研究过其全合成（Nicolaou、Holton、Danishefsky、Wender、Mukaiyama、Baran、李创闯等）。相比之下，非传统紫杉烷目前只有一例全合成，由Gaich课题组在2020年报道（Science 2020, 367, 676−681），实现了canataxpropellane（4）的全合成。非传统紫杉烷全合成少的主要原因在于其需要构建合成难度极大、高度拥挤的笼状骨架。
（Figure 1, 来源：J. Am. Chem. Soc.）
加州大学伯克利分校的Richmond Sarpong课题组长期致力于通过骨架重构策略将“手性池”萜烯类化合物转化成结构多样的天然产物。最近几年，该课题组应用香芹酮参与的过渡金属催化C-C键裂解策略，实现多种二萜类天然产物的全合成（例如phomactin A、xishacoreneB）。但是，这一策略是将源自香芹酮的一个环丁醇异构体和另一个非萜类片段偶联，原料利用效率低且不易实现多样化合成（Figure 2A）。为此，作者计划将源自香芹酮的两个环丁醇异构体都利用上，通过单萜骨架重构/汇聚式片段偶联策略实现紫杉烷骨架的通用合成。
作者的逆合成分析如Figure 2B所示，(S)-香芹酮经环氧化/Ti(III)介导环氧开环-自由基环化反应，转化成一对非对映异构体11（主要）和12（次要），11和12再分别转化成C环片段17和A环片段18。17和18经C-C裂解/偶联反应和分子内aldol反应转化成taxagifine核心骨架16。16通过C12-O裂解和C13-O形成的骨架重构策略，转化成taxezopidine A核心骨架15。15可以转化成紫杉醇核心骨架14，然后经生源启发的跨环[2+2]环加成反应，生成非传统紫杉烷核心骨架13。
（Figure 2, 来源：J. Am. Chem. Soc.）
偶联片段的合成（Figure 3）：
（图1 in SI, 来源：J. Am. Chem. Soc.）
首先，作者尝试合成两个偶联片段17和18（Figure 3）。通过(S)-香芹酮参与的环氧化、Ti(III)介导环氧开环-自由基环化两步反应，以克级规模得到主要产物11和次要12（图1）。如Figure 3A所示，化合物11经TBS保护、钯催化C-C裂解/β-氢消除反应、1,4-还原、乙烯基三氟甲磺酸酯化、烯烃双键氧化裂解、脱去TBS、Evans−Saksena选择性还原、醇羟基氧化/TBS保护八步反应以克级规模转化成C环片段17。A环片段18的克级规模合成路线如Figure 3B所示，化合物12经环氧化-环化反应、DMP氧化、乙二醇保护羰基、脱TBS四步反应转化成18。总之，来自(S)-香芹酮的两个异构体都得到了应用。
（Figure 3, 来源：J. Am. Chem. Soc.）
关键的C-C裂解/偶联反应研究（Figure 4）：
接着，作者对关键的C-C裂解/偶联反应开展研究（Figure 4）。在Figure 4A, entry 1所示反应条件下，片段17和18反应只能得到非理想产物29。为此，作者分析得出如Figure 4B和4C所示反应机理。根据反应机理，作者认为若想高产率得到理想产物28，有必要调整配体和添加剂，从而得出有利于还原消除转化发生而不利于β-氢消除转化发生的反应条件。为此，作者换用相比磷配体具有更弱σ电子供体特征的AsPh3作配体（entry 2），以减弱钯中心上的电子密度，结果显示能够以8%产率得到理想产物28（Nosey判断）。提高醋酸钯当量有助于提高产率和选择性（entry 3）。加入能够促进还原消除避免β-氢消除的对苯醌作为添加剂（entry 4），可以明显提高产率和选择性，以67%的中等产率得到理想产物28。在entry
4反应条件下，克级规模的反应也能够高效发生（entry 5），从而解决了A、C环偶联问题。
（Figure 4, 来源：J. Am. Chem. Soc.）
多种紫杉烷核心骨架的合成（Figure 5, Table S2, 图2）：
最后，作者尝试解决B环的构建并完成多种紫杉烷骨架的合成。如Figure 5所示，化合物28经加成、氧化、分子内aldol反应、脱乙二醇保护基四步反应转化成taxagifine核心骨架16（X-ray）。16在筛选出的二碘化钐还原反应条件下（Table S2），发生C12-O裂解/C13-O形成转化，生成taxezopidine A核心骨架15。15的直接去氧化构建偕二甲基未能实现，因此作者采用先碘化再还原的两步反应策略，成功将15转化成紫杉醇核心骨架14，同时得到Dowd−Beckwith重排副产物39（X-ray，来源见图2）。14在简单的蓝色发光二极管照射下，即可发生生源启发的光促进跨环[2+2]环加成反应，得到非传统紫杉烷cyclotaxane核心骨架13（X-ray）。同时，化合物38也可以在蓝色发光二极管照射下，生成混合物13、39和40。产物40来自于串联的光促进跨环[2+2]环加成/Dowd−Beckwith重排反应。
（Figure 5, 来源：J. Am. Chem. Soc.）
（Table S2 in SI, 来源：J. Am. Chem. Soc.）
（图2 in SI, 来源：J. Am. Chem. Soc.）
总之，Richmond Sarpong课题组利用关键的C-C裂解/偶联/aldol反应和生源启发的光促进跨环[2+2]环加成反应，实现包括非传统紫杉烷核心骨架在内的多种紫杉烷核心骨架的高效合成。作者认为此通用化合成策略能够应用于其它紫杉烷核心骨架的构建。
General Synthetic Approach to
Diverse Taxane Cores
Melecio A. Perea,† Brian
Wang,† Benjamin C. Wyler, Jin Su Ham, Nicholas R. O’Connor, Shota Nagasawa,
Yuto Kimura, Carolin Manske, Maximilian Scherübl, Johny M. Nguyen, and Richmond
Sarpong*J.
Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.2c10272
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