【人物与科研】暨南大学王成明教授课题组：N-杂环卡宾催化无金属参与γ-氰烷基自由基的产生：6-氰烷基菲啶的高效合成

导语

氰基广泛存在于众多天然产物和药物分子中，是有机合成中的一种多功能合成子：可以简便地转化为各类不同官能团。因此，将相关氰烷基引入不同分子结构中是有机化学家面临的一个有趣而重要的研究课题。
迄今为止，由环丁酮肟酯选择性C−C键裂解产生的γ-氰烷基自由基，继而参与相应的自由基转化是实现这一目标最成功策略之一。一般来说，γ-氰烷基自由基的产生需要光介导或过渡金属催化参与。尽管在这方面取得了一些令人瞩目的成就（图1, a），但设计更加高效、可持续和环境友好的γ-氰烷基自由基生成方法仍然迫在眉睫。
近日，暨南大学王成明教授课题组围绕这一关键问题，经过不断探索，成功开发了一种N-杂环卡宾（NHC）催化生成γ-氰烷基自由基，然后插入联芳基异腈中，从而实现各种功能化6-氰烷基菲啶的快速合成。相关成果在线发表于Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.2c03808）。

前沿科研成果

NHC充当单电子转移还原剂用于催化构建杂环分子

今天，N-杂环卡宾是最强大和具有吸引力的小分子有机催化剂之一，在合成化学、配位化学、材料化学等众多科学领域有着众多应用。最近，N-杂环卡宾催化的自由基偶联反应受到了相当大的关注。然而，各类N-杂环卡宾参与的反应，不管是涉及到极性反转、非极性反转、还是自由基途径，大都经历了Breslow中间体，并在很大程度上仍高度依赖于活泼羰基类底物，这严重限制了它们的进一步广泛应用。在此背景下，王成明教授课题组尝试将这些基于Breslow中间体的化学扩展到更加广泛的无醛基底物，首次提出利用催化量的N-杂环卡宾直接作为单电子转移还原剂，成功解锁了一系列杂环构筑的新途径（图1, b）。

图1. NHC-催化基于单电子转移过程的杂环合成（来源：Org. Lett.）

在上述工作基础上，最近王成明教授课题组进一步报道了NHC催化下，通过γ-氰烷基插入异氰引发的均裂芳香取代（HAS）型自由基环化构建含6-氰烷基菲啶类框架的新方法（图1, c）。

图2 底物适用范围研究（来源：Org. Lett.）

该反应具有良好的官能团耐受性和底物普适性（图2）。各种不同取代的芳香异腈类化合物大多都能以中等至优异的收率生成所需的菲啶产物。值得一提的是，含有卤素原子的底物也能与这一自由基过程很好地兼容，这为进一步的结构修饰提供了机会。令人欣慰的是，氰烷基自由基前体边界不仅仅局限于环丁酮衍生的肟酯，还可以进一步应用于环戊酮和苯并环丁酮等衍生的肟酯，从而拓宽了该方法学的应用潜力。此外，该反应还可以顺利放大到克级规模。
最后，这一催化策略可以进一步应用到其它杂环分子（图3）的快速构筑中。

图3. 其它杂环分子的快速构筑（来源：Org. Lett.）

为了更深入地了解反应的机理，作者接下来进行了一系列控制实验（图4）。首先，在反应混合物中分别加入不同的自由基抑制剂，如TEMPO和1,4-二硝基苯，菲啶产物3a的产率急剧下降，从而表明反应中可能涉及自由基中间体。接下来，在TEMPO和1,1-二苯乙烯的分子间加成中，直接捕获了相关的氰烷基自由基加合物，从而进一步确定了该反应经历了自由基过程。最后，通过自由基钟，也证明了氰烷基自由基的存在。

图4. 机理研究（来源：Org. Lett.）

在上述机理研究和文献报道的基础上，作者提出了这一N-杂环卡宾催化氰烷基化自由基过程的机制（图5）。首先，在NHC催化剂存在下，可通过SET过程生成α-碳自由基B。随后，接下来的异氰化物插入会产生一个自由基中间体C。自由基C经过快速的HAS-型环合生成相关的菲啶产物3a，并在碱的作用下再生NHC催化剂，从而完成催化循环。

图5. 推测的反应机理（来源：Org. Lett.）

综上，作者报道了一种在无过渡金属和光存在下，氧化还原中性、绿色、新颖且操作简便的γ-氰烷基自由基产生方法，并将其成功应用于多种杂环化合物的快速合成。机理研究表明，该反应很可能经历了γ-氰烷基自由基插入到异腈引发的HAS途径。目前，作者实验室正在进一步探索这种NHC催化方法的合成效用，并深入了解该机制的更多细节。

上述研究工作的所有实验由硕士生李倩蓉在王成明、周聪颖教授共同指导下独立完成。相关研究工作得到了中央高校基础研究基金项目（21620318、2019QNGG22）、广东省基础与应用基础研究基金项目（2021A1515012023）、广东省功能超分子配位材料与应用重点实验室开放基金项目（2020B121201005）资助。

王成明教授课题组简介

课题组研究方向主要集中在：惰性键活化、自由基化学、杂环合成及氧化还原中性的反应等领域。目前已在碳-氢键活化、N-杂环卡宾催化的自由基反应、去芳构化、铜催化的烯烃官能化等领域取得了一定的研究进展。独立开展工作以来，课题组已在ACS Catal., Chem. Sci., Org. Lett., Org. Chem. Front., J. Org. Chem., Green Syn. Catal.等国内外知名期刊上发表20多篇研究论文。课题组目前有在读硕士研究生4名，已毕业硕士研究生1名。

王成明教授简介

王成明，暨南大学化学与材料学院教授，课题组长。2011年硕士毕业于上海大学。2011-2013年在北京大学黄湧教授课题组做助理研究员。2014-2017年在德国亚琛工业大学攻读博士学位，师从国际著名有机化学家Magnus Rueping教授。2018年加入美国杜克大学Qiu Wang课题组，从事博士后研究。2019年回国，加入暨南大学，被聘为教授，工作至今。

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