【有机】Angew：Fe(II)催化烯烃的1,2-胺化-芳基化反应

β-芳基乙胺是分子中普遍存在的具有生物活性的结构骨架（Scheme 1A），因此，探索其简单高效的合成方法具有重要的意义。目前现有的方法包括硝基烯烃的1,4-加成、氮杂环丙烷的芳基化、烯烃的反马氏氢-胺化等。然而，这些方法通常需要设计合成特定结构的底物，且官能团兼容性差。

烯烃的双官能团化反应是一步构建β-芳基乙胺的最直接方法。近些年，Stephenson、刘国生、Engle等课题组在此领域做出了突出的贡献（Scheme 1B）。然而，这些策略均不能实现非保护胺的合成，且部分反应需要对（杂）芳环进行预活化以及需要导向基的协助。鉴于上述局限性，利用烯烃的芳基化-胺化反应来实现非保护的β-芳基乙胺的合成仍具有一定的挑战性。

2021年，舒伟课题组以碳酸铵为胺源，利用1,1-二取代烯烃的氢胺化反应实现了β-苯基乙胺的合成（Scheme 1C）。然而，此反应中的芳基部分必须与烯烃相连。此外，烯烃部分不能兼容强于酯或三氟甲基的吸电子基，具有一定的局限性。另外，利用氮中心自由基是合成无保护胺的最简单方法之一。利用此策略Morandi课题组报道了Fe(II)催化烯烃的胺化-氯化、胺化-叠氮化、胺化-羟基化反应（Scheme 1C），但是其并未对（杂）芳基亲核试剂进行探索。最近，法国斯特拉斯堡大学Joseph Moran和David Leboeuf课题组发展了Fe(II)催化烯烃的1,2-胺化-芳基化反应，一锅法高效实现了一系列β-芳基乙胺的合成。六氟异丙醇和Fe(II)催化剂的结合使用是实现此过程的关键。与现有的方法相比，该方法为非保护的β-芳基乙胺的合成提供了更直接的途径，并具有良好的官能团兼容性。相关成果发表在Angew. Chem. Int. Ed., 2022, DOI: 10.1002/anie.202215257上（Scheme 1C）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者以简单易得的4-硝基苯乙烯1a作为模板底物进行反应尝试并进行条件筛选（Table 1）。作者发现当反应在[MsO-NH₃][OTf]作为胺化试剂（1.5 equiv）, FeS

O₄·7H₂O（10 mol%）作为催化剂，以六氟异丙醇（0.6 M）为溶剂，60 °C反应1小时，可以以51%的分离产率得到产物3（Table 1, entry 7）。值得注意的是，当反应放大量至5.46 mmol规模时，仍可以以54%的产率实现产物3的合成，证明了此转化的实用性。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

接下来，为了探索此转化产率相对较低的原因，作者进行了控制实验。当体系在不加铁催化剂反应时，作者观察到了4-硝基苯乙烯二聚体2（15%）的形成，其可能在铁存在下参与后续的反应（Equation 1）。当将胺化的产物用Boc保护起来后可以以51%的产率得到相应的氨基醇产物3a。这与直接获得产物3的产率基本一致，表明第一步是反应的关键（Equation 2）。当此反应降低温度至40℃

，且不存在亲核试剂的条件下可以以36%的产率分离到氮杂环丙烷3b，由此表明反应中可能涉及吖丙啶中间体（Equation 3）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

随后，作者对此反应的底物范围进行了考察（Scheme 2）。一系列富电子杂芳环，如取代的吲哚、吡咯等均可兼容此转化，以40-63%的产率实现4-15的合成。除了杂芳环以外，此体系对于富电子芳环同样可以兼容，以45-56%的产率实现16-23的合成。对于不是特别富电子的芳环，如对二甲苯（25），甚至苯（26）也均可兼容，并顺利实现转化。除此之外，一些其它芳环或杂芳环，如萘、吲唑等均具有良好的兼容性。

接下来，作者对此转化中苯乙烯的底物范围进行考察。实验结果表明，一系列不同取代的苯乙烯均可顺利实现转化，体系可兼容硝基、氰基、酰胺、磺酰胺、磺酸酯、膦酯、吗啡啉等不同基团（33-54）。值得注意的是，非端烯也可以参与反应，以60%的产率得到产物55。

此反应底物不仅仅局限于苯乙烯类底物，对于烯丙基类底物（其可在强酸条件下稳定）同样适用，以45-75%的产率实现56-60的合成。然而，反应的区域选择性却发生了反转，仅仅得到了非线形的脂肪胺。这可能是由于吸电子基的存在会降低吖丙啶中间体内部位置碳的亲电性，使得亲核加成过程更容易发生在端位。值得注意的是，反应可以兼容酯、氰基、磺酰胺、膦以及五氟苯基等不同基团。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

需要特别指出的是，该反应不仅限于制备伯胺，其还可以通过使用特定的羟胺盐来制备仲胺。例如，使用[NsO-NH₂Me][OTf]时即可实现仲胺69的制备（Equation 4）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

最后，作者利用合成出的产物进行了一系列合成转化，证明了此反应的实用性（Scheme 3）。例如，产物3可以分别通过硝基还原和Eschweiler-Clarke甲基化实现衍生产物70（79%）和72（88%）的合成。产物17则可以通过与硝酸铈铵（CAN）反应，通过醌中间体76的原位环化实现吲哚产物77（78%）的合成。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结：

法国斯特拉斯堡大学Joseph Moran和David Leboeuf课题组发展了Fe(II)催化烯烃的1,2-胺化-芳基化反应，为非保护β-芳基乙胺的合成提供了直接的途径。六氟异丙醇与Fe(II)催化剂的结合使用是实现此转化的关键。此反应操作简单、可规模化合成、具有良好的底物适用性和官能团兼容性。此反应的发展为β-芳基乙胺类化合物的合成提供了新思路，具有重要的应用价值。

论文信息：

Synthesis of Unprotected β-Arylethylamines by Iron(II)-Catalyzed 1,2-Aminoarylation of Alkenes in Hexafluoroisopropanol

Valentyn Pozhydaiev, Marie Vayer, Claire Fave, Joseph Moran,*, and David Leboeuf*

Angew. Chem. Int. Ed. DOI: 10.1002/anie.202215257

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