【有机】JACS：还原型非那烯催化的无金属C-N键偶联反应

通过C-N键的构建制备芳香胺的反应是全球工业界和学术界最受欢迎的五种反应之一。一些著名的反应如Ullmann、Chan-Lam和Buchwald-Hartwig反应应用非常广泛。这些反应的成功都离不开过渡金属催化剂和配体。尽管它们用途广泛，但从产物中去除钯金属残留是制药工业长期面临的挑战。为解决这些问题，近年来人们广泛尝试使用镍、铜或铁催化剂来进行这类反应。近日，印度理工学院Rositha Kuniyil课题组和印度IISER研究所 Swadhin K. Mandal课题组在室温下利用还原型非那烯实现的无金属催化的C−N键偶联解决了这一问题。相关成果发表在J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.2c09225）。

通常情况下，Ni催化的光化学C−N键偶联会不可避免地使用Ir催化剂，这大大提高了成本还具有重金属毒性，而且富电子芳基溴在此类反应中效果不佳。此外，这些过渡金属催化的反应往往需要在高温下进行，通常伴随着复杂配体的频繁使用。在重过渡金属配合物催化下或光激发下的芳香卤化物与芳胺之间的C−N键偶联反应鲜有报道。因此，在不借助过渡金属催化剂和外部能量活化时，室温下（杂）芳基卤化物的C−N键偶联反应是一个极具挑战性的问题。

在此，作者提出利用奇电子交替烯烃（OAH），如非那烯分子（PLY）作为单电子转移（SET）的电子供体活化（杂）芳基卤化物，完成自由基介导的C−N键偶联反应。PLY是一种芳香族多环烃，它可以连续存储两个电子，而不完全破坏单个苯环的芳香性，起到电子载体的作用。单还原PLY自由基（13π电子体系）已被广泛应用于分子电池、导体等领域。此前，作者利用有机电子给体（OED）得到了双还原PLY阴离子。这种阴离子可以作为极强的电子供体活化芳基C−X键生成芳基自由基，进而完成C−N键的构建。该方法适用于各种芳香胺和脂肪胺及（杂）芳基卤化物，可以有效实现对天然产物的后期修饰。这是第一个不需要外部能量（如光、热或阴极电流0活化的自由基介导的C−N键偶联反应。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者以溴苯和N-甲基苯胺为模型底物进行了条件筛选。起初，反应条件为：10 mol% O,O-PLY（L1）和20 mol%金属钾为还原剂，在DMSO中加入2.5当量的t-BuOK，在室温下反应24小时。此时的收率为46%。作者将K换作OED后产率提升至87%，此时的反应效果最佳。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

随后，作者在最佳条件下进行了底物拓展。该反应体系对脂肪胺和芳香胺同样适用，而此前少有芳香胺参与C−N键构建的例子，这与过渡金属催化相比有着明显的优势。另外，芳基卤化物自身的电子性质对结果没有明显影响，富电子芳基卤化物14也可以良好的产率得到产物。该反应对于多环芳基卤化物和杂环卤化物该体系同样适用，并且在复杂天然产物的后期修饰中也能发挥重要作用。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

过渡金属催化的C−N键偶联反应首先是发生氧化加成，使胺易与金属中心结合，然后还原消除得到产物。为了深入了解这一新催化剂的反应过程，作者进行了一系列机理实验以及DFT计算。首先，作者通过EPR确定了由OED还原两个电子后会产生一个双还原的苯甲酰基，它主要负责通过SET活化C−X键。为了进一步确定是否经过SET，作者进行了TEMPO的化学计量反应，发现产物的生成被完全抑制，对应的自由基捕获产物也被质谱测得。作者认为芳基卤化物通过SET产生芳基自由基，然后与胺反应形成C−N键偶联自由基。为了捕捉这一自由基物种，作者通过质谱（HRMS和GC-MS）检测TEMPO捕获后的自由基，发现了相应m/z处的峰，证明了作者的推断。DFT计算显示，C−N偶联自由基中间体中的自由电子在分子上离域，没有确定的结合位点。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者用NPA考察了C−N键形成过程中反应物的亲核性和亲电性。结果表明，im2脱卤碳的自然电荷为0.171，是亲电的；N-甲基苯胺的氮自然电荷为−0.575，是亲核的，这使得C−N键的形成非常容易。C−N键形成后会生成自由基中间产物im5。im5可以再经历SET再次得到催化活性物种L1Csolv。此外，DFT计算表明，im5和CL1之间存在另一种竞争性的SET，它可以通过产生自由基阴离子（im1）启动循环。当反应在没有PLY催化剂时，收率只有23%，这可能是因为OED直接引发了反应。如此低的转化率也证实了催化剂的作用和链转移过程的低效率。此外，不同催化剂的催化过程效率差异较大，这说明PLY直接参与了催化循环过程。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

综上，作者提出了可能的反应机理。首先，L1Csolv与芳基卤化物的LUMO发生SET，将其转化为芳基卤化物自由基阴离子IA，进而生成芳基自由基IB。IB通过协同脱质子化和C−N键的形成与胺生成C−N偶联自由基中间体IIB。反应过程中，IIB通过SET实现了L1Csolv的再生，并得到了目标产物。DFT计算还表明，平行链转移机理在热力学上是可行的但是效率极低。通过控制实验可以证实反应中存在链转移竞争。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结：

印度理工学院Rositha Kuniyil课题组和印度IISER研究所 Swadhin K. Mandal课题组首次报道了室温下进行的无过渡金属催化C−N键偶联反应，该反应无需外界能量。作者利用被二度还原的PLY作为电子供体，通过SET活化芳基卤化物。该反应的底物范围几乎涵盖了所有胺以及（杂）芳基卤化物（I, Br, Cl），且可用于天然产物的后期修饰，具备很高的应用价值。

文献信息：

Reduced-Phenalenyl-Based Molecule as a Super Electron Donor for Radical-Mediated C−N Coupling Catalysis at Room Temperature.

Swagata Sil, Athul Santha Bhaskaran, Soumi Chakraborty, Bhagat Singh, Rositha Kuniyil,*  Swadhin K. Mandal*.

J. Am. Chem. Soc., 2022, DOI: 10.1021/jacs.2c09225

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