【有机】美国加州大学伯克利分校Richmond Sarpong课题组JACS：形式碳删除实现嘧啶至吡唑骨架的编辑

导读：

近日，美国加州大学伯克利分校Richmond Sarpong课题组开发了一种形式碳删除策略，实现了嘧啶至吡唑的转化。该反应具有底物范围广泛、反应条件温和、官能团兼容性良好等特点。此外，该策略的关键之处在于嘧啶骨架在室温下进行三氟甲酰化反应后，再通过肼介导骨架重组的过程。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.2c10746）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

正文：

截至2014年，在美国FDA批准的200种最畅销的化合物中，59%的药物中至少含有一种N-杂环化合物。虽然单氮杂环化合物是一种最为普遍的骨架，但双氮杂环化合物也具有显著的特征。其中，嘧啶是最常见的二嗪，吡唑是最常用的二唑。同时，通过后期多样化的修饰，可以加快药物和农药的发现。此外，通过骨架编辑，可以避免在药物衍生物从头合成甚至重新设计路线的需求。然而，对于杂环骨架的直接编辑则一直具有难度。早在1968年，van der Plas和Jongejan课题组发现，在过量肼溶液存在下，嘧啶可在高温条件下直接转化为吡唑，但不适用于取代嘧啶底物（Figure 1A）。此外，当使用碘甲烷对嘧啶氮进行N-甲基化后，再通过肼进行亲核进攻，可将反应的温度降至100 °C。近日，美国加州大学伯克利分校Richmond Sarpong课题组开发了一种形式碳删除策略，实现了嘧啶至吡唑的转化，该反应涉及嘧啶骨架在室温下进行三氟甲酰化后，再进行肼介导骨架重组的过程（Figure 1B）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

近年来，对于N-杂环化合物的外围编辑已开发了大量的方法，但对于骨架编辑却较少有相关的研究报道（Figure 2A）。虽然嘧啶是通过C−H官能化进行外围官能团化的有效导向基团，但其骨架编辑的方法却很少（Figure 2B）。最近，Morandi课题组报道了一种氮插入吲哚C−C键生成喹唑啉的方法。类似地，Levin课题组报道了一种类卡宾插入吡唑N−N键生成2-芳基嘧啶的方法。与嘧啶不同，吡唑无法直接控制C−H官能团化反应（Figure 2C）。同时，通过相关的计算，作者进一步解释了吡唑类化合物相对于嘧啶类化合物的导向基团强度差的原因（Figure 2D）。基于前人研究和计算结果，作者提出了一种利用嘧啶作为导向基团实现相应的C-H官能团化反应（外围编辑），随后通过碳删除的过程（骨架编辑），从而实现了嘧啶衍生物到吡唑衍生物的转化（Figure 2E）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者以4-苯基嘧啶作为模型底物，对嘧啶活化剂进行了大量的筛选（Table 1）。筛选结果表明，当使用Tf₂O作为活化剂时，可获得90%收率的3-苯基吡唑产物。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

紧接着，作者对三氟甲酰化促进肼介导的嘧啶环收缩（ring contraction）机理进行了研究（Figure 3）。研究表明，空间位阻最小的嘧啶氮首先进行N-三氟甲酰化，生成中间体B。中间体B的C6-位被肼进攻，生成中间体C。该过程为限速步骤。中间体C经去质子化生成中间体D，再通过6π电环化开环生成中间体E。中间体E经互变异构生成中间体F，再通过环化可生成中间体G。随后，中间体G经质子转移生成中间体H。最后，中间体H经1,5-σ 氢转移后，生成目标吡唑产物。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

随后，作者对嘧啶底物的范围进行了扩展（Figure 4）。首先，当嘧啶底物的4-位为邻/间位含有不同电性取代的芳基，均可顺利进行反应，获得相应的产物2a-6a和2b-6b，收率为40-89%。当嘧啶底物的4-位为各种杂芳基、萘基与环己基时，也与体系兼容，获得相应的产物7-12，收率为24-87%。当嘧啶底物的4-位为不同取代的联苯基时，也是合适的底物，获得相应的产物13-17，收率为33-89%。其次，嘧啶底物的5-位为甲氧基、甲基、异丙基、苯基、苄基、卤素、氰基、三氟甲基时，均可顺利反应，获得相应的产物18-27，收率为24-88%。稠合的嘧啶底物，可以88%的收率得到相应的产物28。同时，通过该策略还可获得产物29和44，收率为66-98%。此外，一系列不同取代的肼底物，也能够顺利反应，获得相应的产物30-34，收率为18-52%。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

紧接着，作者继续对底物的范围进行了扩展（Figure 5）。首先，当嘧啶底物的4-位为对位含有-OH、-OTf和-NH₂的芳基时，均可顺利反应，获得相应的产物35-37，收率为47-65%（Figure 5A）。对于取代的喹唑啉，也是合适的底物，获得相应的产物38，收率为41%（Figure 5B）。其次，该策略还可用于一些药物分子的后期修饰，获得相应的产物39-43，收率为17-57%（Figure 5C）。此外，44通过嘧啶导向的C−H官能团化后，再于标准条件下进行骨架编辑，可以53%的收率获得塞来昔布的前体46（Figure 5D）。同时，作者还对嘧啶导向C−H官能团化的反应进行了研究，获得相应的产物47-48，收率为75-78%（Figure 5E）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结：美国加州大学伯克利分校Richmond Sarpong课题组开发了一种形式碳删除策略，实现了嘧啶至吡唑的转化。同时，该反应具有底物范围广泛、反应条件温和、官能团兼容性良好等特点。此外，该策略的还可用于一些药物分子的后期修饰，从而进一步证明了反应的实用性。

论文信息：

Skeletal Editing of Pyrimidines to Pyrazoles by Formal Carbon Deletion

G. Logan Bartholomew, Filippo Carpaneto, Richmond Sarpong*

J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.2c10746

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