Chem. Sci.：利用机械化学策略实现芳基锰亲核试剂的制备

有机锰试剂在有机合成化学中发挥着独特的作用，因为它们具有温和的反应性、独特的化学选择性和低毒性。大多数有机锰试剂通常通过以下方法制备：（1）金属锰插入碳-卤素键（直接合成）；（2）有机锂或有机镁试剂与卤化锰之间的复分解；（3）使用TMP₂Mn·2LiCl定向脱质子。鉴于金属锰简单易得，且其在合成中反应条件温和以及具有较高的原子效率，利用该方法可以较方便地制备多样有机锰试剂。虽然金属锰具有比锌更强的还原电位，但其直接合成只适用于高度活性的有机卤化物，如烯丙基卤化物或α-卤酯化物。造成这种低反应性的主要原因之一是在其表面存在紧密结合的氧化层。因此，当使用芳基卤化物作为底物时，经常需要使用强还原剂（如碱金属）制备活性锰（Rieke manganese）（Scheme 1a）。不幸的是，这大大降低了芳基锰亲核试剂的实用价值。最近，Knochel课题组报道了使用LiCl、PbCl₂和InCl₃添加剂可以直接从非活化的金属锰合成芳基锰试剂（Scheme 1b）。但是这种基于溶液的方法仍然需要多种金属添加剂、较长的反应时间（24小时），使用干燥的有机溶剂以及无水无氧体系。从环境和经济的角度来看，以上这些限制均代表着相当大的缺陷。因此，开发一种操作简单、不需要试剂预活化的策略是十分必要的，因为它将促进芳基锰亲核试剂在有机合成中的广泛应用。

近年来，机械化学球磨合成技术作为有机反应的新工具引起了广泛关注。机械化学合成具有避免使用潜在有害的有机溶剂，更短的反应时间和操作简单等特点。Harrowfield, Birke, Hanusa, Bolm以及Ito等课题组在此领域做出了杰出的工作。基于此，最近日本北海道大学（Hokkaido University）Koji Kubota与Hajime Ito课题组联合报道了首例利用机械化学球磨合成技术，使用芳基卤化物与金属锰在不需要金属添加剂和复杂预活化过程的条件下即可实现芳基锰亲核试剂的合成。此外，当在体系中加入不同的亲电试剂时，可以在无溶剂球磨反应条件下一锅实现芳基锰亲核试剂的转化。相关成果发表在Chem. Sci., 2022, DOI: 10.1039/D2SC05468J上（Scheme 1c）。

在作者报道此工作的同时，Browne课题组报道了利用球磨法活化金属锰来实现亚芳基丙二酸酯的还原二聚。但是其体系不兼容烷基卤化物且一锅法与亲电试剂反应未成功。此外，其也未对其它有机卤化物进行探索（Scheme 1d）。

（图片来源：Chem. Sci.）

首先，作者尝试使用不同的芳基卤1与锰金属利用球磨法来制备芳基锰亲核试剂，随后与醛2a发生亲核加成。通过对不同芳基碘化物和芳基溴化物进行尝试，作者发现仅仅邻位卤素取代的芳基碘化物在机械化学条件下具有反应活性（Table 1）。

（图片来源：Chem. Sci.）

随后，作者使用全氟碘苯1i作为模板底物进行条件优化（Table 2）。通过对反应中不同添加剂进行筛选，作者发现当使用MTBE时为最佳，可以以75%的产率实现产物3的合成（Table 2, entry 3）。此外，作者发现其它氟代碘苯（如1g和1j）与1i相比均展现出相对低的反应活性。

（图片来源：Chem. Sci.）

在得到了最优反应条件后，作者对不同的亲电试剂进行评估（Scheme 2）。实验结果表明，苯甲醛2b、环己酮2c以及苯基异氰酸酯5a均可以作为合适的亲电试剂顺利与芳基锰亲核试剂反应得到产物3k（60%），4（45%），6a（69%）。此外，制备出的芳基锰亲核试剂还可以参与钯催化的偶联反应，以71%的产率实现联芳基化合物7的合成。

（图片来源：Chem. Sci.）

接下来，作者对此反应中芳基卤化物的底物范围进行探索（Table 3）。实验结果表明多种不同取代（甲氧基、二甲氨基、硅基）的多氟芳基碘化物以及贫电子多氟芳基溴化物均具可顺利兼容反应体系。虽然此转化的底物范围与Rieke报道的方法比相对有限，但是与Knochel的反应体系相比还是不分伯仲的。

（图片来源：Chem. Sci.）

此外，作者还尝试使用烷基碘化物8来实现转化，生成的烷基锰亲核试剂可以被异氰酸酯5b捕获，以17%的产率实现产物9的合成（Scheme 3）。

（图片来源：Chem. Sci.）

随后，作者探索了在空气中暴露时长对芳基锰亲核试剂的影响（Figure 1）。实验结果表明，尽管芳基锰亲核试剂在空气中暴露1分钟之内，对产物6b的产率没有太大的影响，但当其在空气中暴露5分钟或更长时间时会使6b的产率大大降低，可能是由于空气中的水会使得芳基锰亲核试剂发生质子化，从而抑制了反应。

（图片来源：Chem. Sci.）

为了证实芳基锰亲核试剂确实是在机械化学条件下产生的，作者进行了初步的机理研究（Scheme 4）。首先，作者在反应结束后打开反应装置立刻加入CD₃CO₂D（10 equiv）来淬灭形成的芳基锰亲核试剂，结果发现可以以95%的氘代率得到相应的氘代产物10。这表明芳基锰亲核试剂确实是在机械化学条件下产生的（Scheme 4a）。随后，为了排除可能从不锈钢罐和磨球中浸出的过渡金属（如铁和铬）直接金属化或参与随后的亲核加成过程，作者使用不同材料制成的反应罐（如碳化钨或氧化锆等）进行比对。实验结果表明无论使用何种材质的磨罐和磨球，直接金属化和随后与5b的亲核加成均可正常进行, 因此排除了从球磨设备中浸出金属催化反应的可能性（Scheme 4b）。最后，作者对溶液中的非活化金属锰进行评估。实验结果表明金属锰经球磨的机械活化对芳基锰亲核试剂的形成至关重要。当将Knochel发展的方法应用于1i的直接金属化，可以以83%的产率得到6b。这一结果表明，在Knochel条件下形成的芳基锰亲核试剂（Ar-MnX）也能在机械化学条件下形成（Scheme 4c）。

（图片来源：Chem. Sci.）

为了验证作者提出的球磨法所提供的机械冲击可以有效减少或去除覆盖在锰金属表面的非活性氧化层，作者使用X射线光电子能谱（XPS）对其表面进行分析（Figure 2）。当对市售锰金属进行XPS分析时，作者发现在其表面检测到一个来自Mn−O键的信号（Figure 2a）。且根据Mn/O原子比可以对锰氧化物的含量进行估计。随后作者对球磨试样的XPS分析表明，球磨后试样表面Mn含量增加（Figure 2b）。由此表明球磨法的确可以通过机械去除氧化层来增加锰金属的反应表面积，从而支持了作者的假设。

（图片来源：Chem. Sci.）

总结

日本北海道大学（Hokkaido University）Koji Kubota与Hajime Ito课题组联合报道了利用机械化学球磨合成技术，在不需要金属添加剂和复杂的预活化过程即可使用芳基卤化物与金属锰来实现芳基锰亲核试剂的合成。此外，在体系中加入不同的亲电试剂可以在无溶剂球磨反应条件下一锅实现芳基锰亲核试剂的转化。此反应的发展有效推动了有机锰试剂在有机合成中的应用。

论文信息

Mechanochemical Protocol Facilitates the Generation of Arylmanganese Nucleophiles from Unactivated Manganese Metal

Rina Takahashi, Pan Gao, Koji Kubota,* and Hajime Ito*

Chem. Sci. DOI: 10.1039/D2SC05468J

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