【有机】杭师大邵欣欣、卢华/南工大郭凯Nat Commun: 烷基碘化物经卤原子转移的自由基胺化反应

含氮化合物是一类重要的有机化合物，在农用化学品、药物和材料中等领域中具有有广泛的应用。精准而有效地构筑C-N键一直是合成化学的热点与难点之一。烷基亲电试剂的胺化反应是较为经典且使用比较广泛的策略，其主要通过S_N2（双分子亲核取代反应）历程，但主要适用于一级的烷基亲电试剂；随着二级和三级烷基卤化物电子与空间效应的影响，E2消除在反应中占据了主导，由此主要形成副产物烯烃。

卤素原子转移（XAT）是通过亲核自由基直接对卤素原子进行攫取，促进有机卤化物形成相应的活性自由基（特别是三级烷基自由基），进而发生后续的转化，是一种重要的碳自由基生成的方式。在此过程中，其反应活性通常与氧化还原电势的匹配程度无较大关联，但其与C-X键的电解离能（BDEs）和极化率相关。鉴于此想法，杭州师范大学邵欣欣、卢华与南京工业大学郭凯教授团队利用一级、二级和三级烷基碘化物与芳基重氮盐作用，使用无机碱Cs₂CO₃促进卤素原子转移（XAT）现场制备高活性的烷基自由基，其与亲电试剂芳基重氮盐反应可以制备一系列烷基-芳基取代的偶氮类化合物，从而为高效构筑C(sp³)-N键提供了一种可行的参考。值得指出的是，在该转化过程中，芳基重氮盐表现出两个重要作用：芳基自由基前体（烷基自由基引发剂）与胺化试剂。相关成果发表在Nat Communications（DOI: 10.1038/s41467-022-35613-7）。

图1. C-N键构筑方法比较（来源：Nature Communications）

首先，作者以对甲氧基苯基重氮盐、碘代环戊烷为模板底物，通过对碱、溶剂、反应温度、时间等一系列的筛选，最终确定了最优条件：对甲氧基苯基重氮盐1a（3.0 equiv）和碘代环戊烷2a（1.0 equiv），以碳酸铯（1.5 equiv）为碱，甲醇（0.1 M）为溶剂在室温（22 ^oC）条件下搅拌2 h。

在最优条件下，作者首先对一系列芳基重氮盐的实用性进行了考察（图2）。苯环上含有不同功能的取代基的芳基重氮盐都能温和高效地进行该反应。其中卤素（氯、溴、碘）取代基位于苯环对位时，可以以中等以上的产率得到产物（3c、3d、3e）。接下来考察了电子效应的影响，包括强给电子取代基如甲氧基（MeO）、吸电子取代基三氟甲基（CF₃）、脂基（COOMe）、氰基（CN）、硝基（NO₂）、醛基（CHO）都可以以良好收率得到相应产物（3f-j）。同时，作者对空间位阻进行考察，间溴、邻溴的芳基重氮盐可以以67%、78%的收率得到产物3k-l，发现空间位阻不会影响反应活性。

图2. 芳基重氮盐底物范围（来源：Nature Communications）

在各种芳基重氮盐都能与烷基碘化物进行温和、高效的反应后，作者尝试芳基重氮盐与不同烷基卤化物的反应。其中，作者不仅尝试了在烷基碘化物上更换不同取代基，也尝试了二级、三级烷基碘化物，发现该体系对各种烷基碘化物具有出色的官能团兼容性和效率，得到了一系列中等至良好收率的偶氮化合物。在一级碘化物中，不饱和炔烃和烷基氯代底物可以以中等收率得到产物（4a，4b），乙烯缩酮衍生物4c、Boc保护胺4d、氟苯4e和氯苯衍生物4f能很好地参与该反应，可以以中等收率进行分离得到产物。烷基含吸电子基团的碘化物氰基（CN）、硝基（NO₂）、醛基（CHO）、酮（C(O)Me）、酯基（COOMe）、酰胺（CONH-R），产物4g−l分别以中等至良好产率分离得到。

在二级烷基碘化物中，作者将该体系应用于长链的烷烃或环状脂肪族烷烃使其发生胺化反应得到相应的产物4m、4r、4u、4y−aa、4ae-af，都可以高效地进行和分离。值得注意的是，对甲氧基苯重氮盐1a与杂环碘的偶联得以成功实现，为形成不同结构的偶氮化合物提供了一条实用的途径，如4n−q、4s−t、4v−w, 这些化合物产率良好、分离简单。同时，作者对偶氮化合物4s的结构进行单晶表征，4s的单晶结构表明，重氮基团的两个氮原子位于反式位置。此外，烷基碘化物中含乙烯缩酮4x、金刚烷4ab和酯4ag−ah以良好的收率拿到产物。碘代的N-Boc和Ts保护的胺4ai也具有代表性以及碘代TBS保护醇4ad和游离羟基4ac，以良好的产率进行转换。最后，作者还实现了薄荷醇分子的胺化反应，表明了合成的应用潜力和XAT过程的实用性。

图3. 一级、二级烷基碘化物底物范围（来源：Nature Communications）

三级C(sp3)-N键依然是具有挑战的合成化学难点，这里作者使用常见的醇去合成相应的叔烷基碘化物去与模板对甲氧基苯重氮盐1a进行偶联。如图4所示，各种三级碘化物包括Cl、Br和I在内的官能团在该体系中可以发生温和的转化反应，偶氮化合物6a-f的产率都良好至极佳。此外，作者还尝试了5g-h的杂芳基三级碘化物，最终产物6g-h的产率良好。还以84%的产率、优异的化学选择性获得了末端位置带有溴原子的叔烷基碘的产物6i。最后，环烷基碘化物5j-l也适用于高效的XAT过程，在该体系内表现出出色的官能团兼容性。

图4. 三级烷基碘化物底物范围（来源：Nature Communications）

图5. 放大反应（来源：Nature Communications）

为了进一步证明烷基碘实际胺化的合成潜力，作者使用克级反应（图5a）与连续流动实验（图5-b）对反应进行放大。实验结果证明，在反应规模扩大为5.0 mmol时，该反应依然可以通过柱层析法以89%收率拿到产物6j。在连续流动实验中，作者由于溶解性的原因，换用有机碱Et₃N，溶剂换为乙腈，实现了10.0 mmol的反应扩大，以73%的收率得到3a目标产物。

图6. 合成应用（来源：Nature Communications）

首先，作者尝试在芳基重氮盐合成中，不加纯化直接进行反应，可以以93%的两步收率得到产物且对于复杂芳基重氮盐1m也适用于该反应。同时，将含有N=N双键的偶氮产物6j置于氢气的氛围下，经钯/碳催化在甲醇溶液中 60^oC反应25 h，经过后处理分离以82%的产率，成功将偶氮化合物还原转化为了一级胺。偶氮化合物在对甲苯磺酸的作用下，可以高效地形成吲哚化合物。作者可以从烷基碘2m出发经四个步骤制备褪黑激素（图6-e）。首先通过无过渡金属催化胺化反应，在的2.0 mmol规模下以76%分离产率得到相应产物4l。在对甲苯磺酸的作用下Fischer吲哚形成，再通过传统的邻苯甲酰肼解生成游离一级胺。一级胺用乙酰氯进一步处理保护，以74%（两步）分离产率得到褪黑激素12。

图7. 机理探究（来源：Nature Communications）

为了验证反应的机理，作者以1a和2a为底物，在标准的反应条件下加入2.0 equiv的TEMPO为自由基捕获剂，以CH₂Br₂为内标，通过氢谱和GC-MS确定生成物。在氢谱中仅检测到10%的3a，通过GC-MS检测到了TEMPO捕获的烷基自由基。同时，进行自由基钟实验，证实反应过程中存在自由基物种。随后，作者考察了光照对于反应的影响，做了避光实验对照发现光照对该反应无影响。同时，利用中间体18在无碱的作用下与碘代环己烷2a作用，得到目标产物3i。初步机理研究表明该反应通过烷基之间的卤素原子转移（XAT）进行碘化物和芳基重氮盐的反应，芳基重氮盐在碱的作用下，生成芳基偶氮甲醚中间体后，N-O键均裂生产氮气、甲氧基自由基和芳基自由基，芳基自由基和烷基碘化物发生XAT过程，生成副产物芳基碘苯和烷基自由基，烷基自由基被重氮正离子捕获生产氮自由基正离子，随后被淬灭生成最终产物。

总结


该成果发表在Nature Communications杂志上。杭州师范大学2020级硕士研究生张静为论文第一作者，杭州师范大学邵欣欣特聘教授、卢华教授与南京工业大学郭凯教授和王昌盛博士为论文的通讯作者。研究工作得到了得到了国家自然科学基金青年项目、杭州师范大学启动经费等项目的大力资助。

文献详情：

Jing Zhang, Min Jiang, Chang-Sheng Wang, Kai Guo, Quan-Xin Li, Cheng Ma, Shao-Fei Ni, Gen-Qiang Chen, Yan Zong, Hua Lu, Li-Wen Xu and Xinxin Shao.

Transition-metal free C–N bond formation from alkyl iodides and diazonium salts via halogen-atom transfer.

Nature Communications (2022) 13:7961

DOI: 10.1038/s41467-022-35613-7

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