【催化】Nelson组和Houk组Science：IDPi催化乙烯基碳正离子不对称分子内C-H插入反应

导读

最近，美国加州理工学院Hosea M. Nelson课题组、加州大学洛杉矶分校K. N. Houk课题组、犹他大学Matthew S. Sigman课题组合作报道IDPi（imidodiphosphorimidate）催化的高对映选择性乙烯基碳正离子不对称分子内C-H插入反应。IDPi催化剂所具有的活性受限空间结构不仅能高效控制对应选择性，而且能够扩大乙烯基碳正离子的C-H插入化学底物范围。相关研究成果发表在近期的《科学》杂志上（Science, 2022, 378, 1085–1091. DOI: 10.1126/science.ade5320）。

背景介绍（Fig. 1）： 

（Fig. 1，来源：Science） 

鉴于碳正离子的基础性和强大反应活性，自20世纪以来一直吸引着有机化学家的注意力。研究碳正离子中间体有助于对化学反应的理解，同时在复杂分子和活性天然产物合成中也起着重要作用。尽管碳正离子和许多现代合成工艺高度相关，控制这些反应的区域、化学和立体选择性仍然具有极大挑战性。特别是在不对称催化中，高能量前手性碳正离子中间体必须通过具有能量差异的非对映体过渡态去获得合成上有用的对映体超量。然而，获得这种能量差异对高能量过渡态来说很难达到（70 ℃下反应达到>90% e.e.需ΔΔG^‡>2.0 kcal mol⁻¹），通常需要通过催化降低反应能垒来实现键的形成（Fig. 1A）。如Fig. 1B所示，三配位碳正离子容易生成，在共振效应或超共振效应作用下比较稳定，因此相关不对称催化反应研究较多。相比之下，双配位碳正离子（芳基或乙烯基碳正离子）不容易生成，无法通过共振效应或超共轭效应稳定，相关报道极少。
美国加州理工学院Hosea M. Nelson课题组和加州大学洛杉矶分校K. N. Houk课题组曾在2018年合作报道了乙烯基碳正离子参与的分子间C-H插入反应（图1, Science 2018, 361, 381–387）。最近，该团队进一步合作报道了IDPi催化剂（List组发展的强酸性有机催化剂）催化的高对映选择性乙烯基碳正离子C-H插入反应（Fig. 1C），为非活化C(sp3)-H键的立体选择性官能团化提供了一种有机催化平台。

（图1，来源：Science 2018, 361, 381–387） 

条件筛选（Table 1）： 作者首先开展条件筛选研究。如Table 1所示，通过对6个IDPi催化剂3A-8B的筛选，得出IDPi催化剂8B是最优催化剂（entry 6）。根据前人研究经验，作者继续对烯丙基硅烷进行筛选（entries 6-8），发现烯丙基三(三乙基硅基)硅烷是最优硅烷试剂（entry 8），能在保持对映选择性的情况下提高转化率（100%）和产率（91%）。Entry 9显示烯丙基硅烷对反应至关重要。详细条件筛选见SI中Fig. S3-S6和Table S1-S4。

（Table 1，来源：Science） 

底物拓展（Fig. 2）： 基于Table 1筛选出的最优反应条件，作者接着开展了底物拓展研究。如Fig. 2所示：1）碳碳双键位点带多种芳环的底物1都能参与反应，以中等至较高的产率、高非对映选择性（> 20:1 d.r.）和较高对映选择性（81%-99% e.e.）得到对应产物2a-2s，芳环上所带取代基可以兼容靠近反应位点的邻位基团（2g、2i）、富电子基团（2f、2g、2o）、缺电子基团（2e、2n、2p）、杂环基团（2j、2k）以及在过渡金属催化条件下反应不稳定的基团（硼酸酯2q、碘化物2r、醇羟基2s）；2）碳碳双键位点带烷基的底物1能发生发反应，得到对应产物2t；3）C-H插入位点邻位含大位阻全碳季碳的底物1也能参与的反应，以55%的e.e.值得到对应产物2u；4）应用该方法，也能构建二环[4,3,0]壬烷2v，只是选择性较差；5）产物2a可经后期还原脱去Tf基团得到游离胺2w，或经酸性条件转化成热力学有利的四取代烯烃2x。

（Fig. 2，来源：Science） 

机理研究和应用（Fig. 3-5）： 

（Fig. 3，来源：Science） 

接着作者开展反应机理研究（Fig. 3）。Fig. 3A的验证实验显示，反应中存在乙烯基碳正离子。鉴于反应中烯丙基硅烷只影响反应速率不影响反应选择性，作者认为硅中心在底物离子化过程中扮演着重要角色，且离子化后会生成一个离散的乙烯基碳正离子-IDPi离子对，该离子对接着经历对映选择性C-H插入步。Fig. 3B的同位素标记实验证实了这一猜想。Fig. 3C的验证实验显示，反应中未发生H/D交换或甲基迁移，这证明反应不是通过“回弹机理”（“rebound mechanism”）发生反应，而是通过协同插入机理实现。鉴于此，作者提出如Fig. 3D所示反应机理：强酸IDPi和烯丙基硅烷发生质子脱硅化（protodesilylation），得到活性路易斯酸11；11离子化乙烯基对甲苯磺酸酯，得到乙烯基碳正离子片段12，12可能和IDPi负离子生成离子对；最后发生对映选择性C-H插入反应和动力学脱质子化，生成产物2和再生IDPi。
为了弄清选择性原因，作者开展了计算化学研究。Fig. 3E的DFT计算结果显示和实验结果一致。乙烯基碳正离子参与的C-H插入步是一种协同异步的过程，底物和IDPi催化剂生成的两个非对映体过渡态间有明显能量差异（ΔΔG^‡= 2.1 kcal mol⁻¹）。在次要过渡态中，具有位阻障碍的哌啶环和IDPi催化剂中拥挤的对位SF5基团相聚很近。这种位阻排斥力阻碍了底物在催化剂阴离子口袋中的最佳位置，最终削弱了相关离子间的分子间相互作用。同时，能量计算也显示差向异构体14比理想产物2a能量高（+3.9 kcal mol⁻¹），可以排除因热力学原因发生苄位异构化的可能性（Fig. 3F）。Fig. 4中的统计模型可以进一步证实作者提出的可行性机理。总之，在该反应中，IDPi催化剂的空间位阻限制和高密度电负性Tf保护哌啶基底物一起决定了反应的选择性。

（Fig. 4，来源：Science） 

最后，作者尝试将该反应应用于其他类型底物中。如Fig. 5所示，含环己基的底物15在IDPi催化剂3A催化下，能够以中等产率和中等e.e.值得到高张力手性[3,2,1]双环化合物16a-16c，证明了该反应在其它底物中应用的可行性。同时，底物16可以氧化成对映体富集的1,3-二羰基环己烷17，进一步证明该反应的应用价值。

（Fig. 5，来源：Science） 

总结

总之，Hosea M. Nelson课题组、K. N. Houk课题组、Matthew S. Sigman课题组合作报道了一种新颖的分子内乙烯基碳正离子C-H插入反应，丰富了乙烯基碳正离子的C-H插入化学。 

论文信息： 

Catalytic asymmetric C–H insertion reactions of vinyl carbocations

Sepand K. Nistanaki, Chloe G. Williams, Benjamin Wigman, Jonathan J. Wong, Brittany C. Haas, Stasik Popov, Jacob Werth, Matthew S. Sigman*, K. N. Houk*, Hosea M. Nelson*

Science DOI: 10.1126/science.ade5320

——荐号——

CBG资讯一直致力于追踪新鲜科研资讯、解读前沿科研成果。如果你也对科研干货、高校招聘、不定期福利（现金红包、翻译奖励、实验室耗材优惠券等）有兴趣，那么，请长按并识别下图二维码，添加C菌微信（微信号：chembeango101），备注：进群。