湖南师范大学马元鸿课题组Org. Lett.：镍催化的芳基砜和芳基溴脱SO2还原交叉偶联反应

导语

近日，湖南师范大学马元鸿课题组报道了一种镍催化芳基砜衍生物和芳基溴的还原交叉偶联反应，合成了一系列联芳基化合物。值得注意的是，芳基砜与零价镍氧化加成得到了Ar−Ni(II)−SO₂CF₃络合物，为C(Ar)−SO₂键的活化提供了强有力的支撑。相关研究成果发表在Org. Lett.上（DOI: 10.1021/acs.orglett.3c00185）。

前沿科研成果

镍催化的芳基砜和芳基溴脱SO₂还原交叉偶联反应

有机硫化合物通过C-S键断裂的交叉偶联反应是构建C-C键强有力的工具之一。由于砜基化合物具有稳定性好、易获取等优点，并且广泛存在于许多天然产物和药物分子中，所以在C-C键偶联反应中将有机砜化合物作为亲电试剂吸引了越来越多科研工作者的兴趣。事实上，早在1979年Wenkert等人在镍催化条件下实现了苯基砜和格氏试剂的偶联反应，然而，通过断裂惰性的C(Ar)-SO₂键实现芳基砜的转换发展非常缓慢，仍然是一个巨大的挑战。直到最近，研究人员利用贵金属钯或钯/铑共催化剂体系实现了芳基砜和芳基硼酸的SMC偶联反应（Scheme 1a）。尽管如此，砜基化合物作为芳基源在偶联反应中的应用仍然十分局限。因此，在廉价金属催化下使用芳基砜作为芳基亲电试剂来构建C-C键具有重要意义。
（图片来源：Organic Letters）
过渡金属催化的两个芳基亲电试剂之间的交叉偶联反应被认为是合成联芳基化合物的高效方法之一。亲电偶联反应避免了传统偶联反应中有机金属试剂的使用，因此具有较好的官能团兼容性。尽管有一些重要进展，但是文献报道C(Ar)-C(Ar)的偶联反应主要集中在芳基卤化物和苯酚衍生物。直到近几年才开始有零星的例子报道苯胺衍生物、芳基腈和三芳基膦作为芳基亲电试剂在还原偶联中的应用。2021年胡金波教授课题组报道实现了2-吡啶砜和芳基碘的还原交叉偶联反应（Scheme 1b），但是对于更普通的苯基砜而言，仍然未见报道。本研究建立了独特的镍催化体系，实现了苯基砜和芳基溴化物之间选择性脱SO₂的还原交叉偶联反应，合成了一系列联芳基化合物。
作者选择三氟甲基苯基砜1和对溴苯甲醚2为模板底物，对催化剂、配体、溶剂、温度、底物当量比和添加剂等影响反应的因素进行筛选，最终确定以NiCl₂为催化剂，dmbpy和dcype为配体， Li₃PO₄为添加剂，DMA为溶剂在100 ℃下反应24 h为最优条件，并以67%的分离收率获得目标化合物3。随后，作者在最优条件下对该反应的底物适用范围进行了探究（Scheme 2）。实验结果表明，该反应体系对芳基和杂芳基溴化物都具有良好的适用性，醚类、酯基、氨基、砜基和硼酸酯等一系列重要的有机官能团都能兼容。另外，富电子和缺电子的芳基砜化合物也都能反应，但是对于含有强吸电子基团，例如羰基、酯基和氰基等则只能得到相应的二芳基硫醚。一些由复杂天然产物衍生的芳基溴化物也能较好地反应。放大实验对反应几乎不产生影响，这也证明了其在合成上的价值。值得指出的是，当使用芳基三氟甲磺酸酯代替芳基溴化物时也能发生偶联反应。
（图片来源：Organic Letters）
此外，作者设计了一系列控制实验并对反应机理进行了研究（Scheme 3）。考虑到双配体对反应的重要影响，作者尝试探究两种配体的作用，因此分别制备了Ni(dcype)Cl₂和Ni(dmbpy)Cl₂两种镍络合物。当使用Ni(dcype)Cl₂和Ni(dmbpy)Cl₂各5 mol%作为催化剂或5 mol% Ni(dmbpy)Cl₂外加5 mol% dcype作为配体时，分别以51%和55%的分离收率获得偶联产物3；而使用Ni(dcype)Cl₂为催化剂和dmbpy为配体时，反应的收率提高到69%（Scheme 3a）。结合这些实验结果和条件优化部分的控制实验表明，膦配体能使反应顺利发生，但是氮配体的存在能明显提高反应的选择性和效率。接着，当作者使用有机锌试剂代替芳基溴时，在标准条件下并不能得到目标化合物，这在一定程度上排除了原位生成有机锌试剂的过程（Scheme 3b）。为了验证反应的可能途径，作者将三氟甲基苯基砜1和由氧化加成制备得到的金属络合物41在锌粉和dmbpy的存在下反应，并没有得到目标化合物3（Scheme 3c）。在此结果下，作者猜想，是否存在Ni(0)和芳基砜直接氧化加成。于是，作者首次制备了Ni(0)和苯基砜1氧化加成的络合物43，并对其进行X-ray表征（Scheme 3d）。络合物43和对溴苯甲醚2在锌粉和L1存在下的化学计量反应能以49%的GC收率得到目标产物（Scheme 3e）。另一方面，金属络合物44和芳基砜1的化学计量反应能以20%的GC产率得到最终产物（Scheme 3f）。除此之外，无论是否存在锌粉，两种镍络合物41和43之间的反应分别得到26%和22%的偶联产物（Scheme 3g）。这些实验结果表明，连续的氧化加成是该反应的主要途径，并且芳基砜和Ni(0)的氧化加成优先发生。但是Ni(0)和芳基溴氧化加成先发生以及两种不同镍物种之间的转金属化作为次要途径并不能被排除。
（图片来源：Organic Letters）
基于以上的实验结果，作者提出了可能的反应机理（Scheme 4）。首先二价镍经还原剂还原到零价后和三氟甲基苯基砜1发生氧化加成，得到二价镍中间体I；I被还原到一价镍中间体II后和与对溴苯甲醚2发生第二次氧化加成得到三价镍物种III；III经历还原消除后得到目标化合物3和一价镍；最后一价镍被锌粉还原到零价后重新开始催化循环。
（图片来源：Organic Letters）
综上，该反应体系使用富电子的双膦配体和双氮配体，建立了独特的镍催化剂系统，通过C(Ar)-SO₂键的选择性活化实现了芳基砜和芳基溴的还原交叉偶联反应，为联芳基化合物的合成提供了一条新的化学途径，也为进一步开发芳基砜衍生物作为亲电试剂在合成化学中应用提供了参考。这一成果近期以“Nickel-Catalyzed Desulfonylative Reductive Cross-Coupling of Aryl Sulfones with Aryl Bromides”为题发表于Organic Letters（2023, 25, DOI: 10.1021/acs.orglett.3c00185），该论文的第一作者为课题组2022级博士研究生黄新苗，通讯作者为马元鸿教授。上述研究工作得到了国家自然科学基金、湖南省自然科学基金和湖南师范大学特聘教授启动基金等项目的资助。

马元鸿教授简介

马元鸿，湖南师范大学教授，博士生导师，湖南省高层次计划人才，湖南省杰出青年基金获得者。2008年和2011年分别于西北师范大学获得理学学士和硕士学位（导师：李政教授），2014年于四川大学有机化学专业获得理学博士学位（导师：游劲松教授）。2014年9月至2019年12月，先后在日本国立理化学研究所（合作导师：侯召民教授）和德国马克斯-普朗克煤炭研究所（合作导师：Josep Cornella博士）开展博士后研究。2020年1月全职加入湖南师范大学从事有机化学相关的教学与科研工作，2020年9月成立均相催化与合成课题组。近年来致力于金属有机化学、有机合成化学、有机功能分子合成等方面的前沿研究，现主持国家自然科学基金、湖南省自然科学基金和湖南省百人计划等科研和人才项目。截至目前，已经在Chem. Soc. Rev.、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Org. Lett.、Chem. Eur. J等知名化学期刊发表论文20余篇。 

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