非活化烯烃的化学及非对映选择性酰基氟化反应

由于氟原子独特的理化性质，药物分子中引入氟原子可以增加药物分子的效力，改善药物分子的脂溶性，还可以通过各种弱相互作用改变药物分子的构象，利于与靶蛋白的结合，因此近年来上市的药物分子中20%-25%至少含有一个氟原子。苯并[b]氮杂卓是一种常见结构，它是多种药物分子的重要组成部分Figure 1。如托伐普坦（tolvaptan）是FDA批准上市的治疗低钠血症的药物；CCR5拮抗剂，是一个潜在的治疗HIV的药物分子。

（图片来源：Org. Lett.）

烯烃的1,2-双官能团化，该方法可在一步内引入两个官能团，且原子经济性高，底物来源广。已有文献报道利用该方法实现了，氟烷基化、芳基氟化、氰基氟化、三氟甲基氟化等烯烃双官能团化报道Scheme 1，而酰基氟化（acylfluorination）的例子却鲜有报道。仅有的一例利用活化烯烃的酰基氟化反应来自于段新华课题组在2014年的报道，利用Selectfluor将Ag(I)氧化Ag(II)，后者氧化α-羰基羧酸使其脱羧产生酰基自由基，进而对烯烃进行加成，连接上酰基，加成之后产生的自由基经过XAT机理连接上氟原子，从而实现烯烃的酰基氟化。

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鉴于此，中国海洋大学徐涛课题组以邻烯丙基氨基苯甲酸类化合物为底物，设计利用Xtalfluor-E作为亲电试剂活化羧酸，形成的活性中间体被分子内烯烃进攻，经7-endo-trig环化，留下的碳正离子被氟离子捕获，实现烯烃的酰基氟化Scheme 2。一步反应，引入氟原子的同时构建了苯并苯并[b]氮杂卓结构。

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首先，作者以1a为标准底物对羧酸活化试剂、氟离子源、反应的溶剂和温度进行了筛选，部分筛选条件如table 1所示（所有筛选条件见于supporting information）。经过细致的条件筛选，确定了最优的反应条件为Xtalfluor-E (2 equiv.), Et₃N·3HF (3 equiv.), DCE, 50 ^oC, 6 h，在最优条件下，2a的收率为88%，2a'的收率<5%。在entry 6中得到了Ritter反应的产物，实现了烯烃的氮酰基化，发生的Ritter反应佐证了反应中有碳正离子的生成。

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在最优条件下，作者对底物进行了拓展Figure2。首先对苯环上的取代基进行了拓展，分别苯环不同位置连接上吸电子或者给电子的取代基，反应都能顺利进行，产率32%-88%；其次对烯烃侧链进行了变换，烷烃侧链，芳基侧链都能很好的在该反应中兼容，产率56%-86%，当侧链变成对甲基苯基时，同时会得到羟基化的产物4（50%）和5（50%），它是2y和2z分别经碳氟键活化转化而来的（详情见control experments）；最后拓展了1,2-二取代以及三取代的烯烃侧链，对于1,2-二取代烯烃侧链，反应倾向于生成动力学的产物2aa和2ab，对于三取代烯烃侧链，既能有苯并氮杂卓产物又有苯并吡啶酮产物产生，以上反应说明碳正离子的稳定性在关环的选择性上发挥着重要作用。

除此之外，也有一些不利的底物，当将N甲基换成NTs、NPh时或者O时，只能得到酰氟，当将氮链换成碳链，在该反应体系中底物分解。

（图片来源：Org. Lett.）

作者推测在反应中羧基被活化形成活性中间体后接受双键的进攻，酰氟是羧酸的活化形势，是实际中间体的替代物。作者以酰氟1af-F和1ah-F为底物，在氯化铝的条件下分别环化产物2af和2ah-Cl，佐证了猜想。所以作者提出了反应的机理。

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因此作者提出了反应的机理：首先，Xtalfluor-E活化羧酸形成中间体A，后者经7 endo trig选择性关环形成三级碳正离子，后者被氟离子所捕获生成产物，实现烯烃的酰基氟化。

总结

作者开发了一种非过渡金属参与的分子内的烯烃的酰基氟化反应，合成了一系列氟代苯并[b]氮杂卓产物。控制实验表明Xtalfluor-E可活化羧酸原位形成活性中间体，该中间体可化学和非对映选择性诱导7-endo-trig环化同时形成的碳正离子被氟离子所捕获，实现烯烃的酰基氟化。

论文信息：

Chemo- and Diastereoselective Acylfluorination of Nonactivated Olefins to Access Benzo[b]azepines Xingfeng Liu, Yuxi Wang, and Tao Xu*

Org. Lett. DOI: 10.1021/acs.orglett.2c04082

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