诺贝尔化学奖得主MacMillan最新JACS：快速构建2-取代双环[1.1.1]戊烷

使用饱和碳环结构来代替芳环结构已引起药物研发者的极大兴趣，因为取代后可能会显著改善药物的药代动力学性质。特别是1,3-双官能团化双环[1.1.1]戊烷（BCPs），其已经作为对位取代芳烃的生物电子等排体广泛应用在许多先导药物候选中（Figure 1A）。然而，尽管2-取代的BCPs作为邻位或间位取代芳烃的生物电子等排体同样具有药学价值，但这些骨架的快速合成目前仍然难以实现。目前2-取代BCPs的合成方法主要依赖于在BCP核心骨架构建之前引入桥头取代基，由此会产生冗长的合成步骤和非模块化的合成序列。虽然桥头C-H键的直接官能团化具有很大的挑战性，但其将为多种2-取代BCPs的合成提供更简化的途径。最近，美国普林斯顿大学（Princeton University）David W. C. MacMillan课题组发展了一种通用的合成策略，通过对BCPs核心骨架的自由基C-H攫取实现了BCPs桥的官能团化。通过在温和条件下生成2-溴BCP，在一锅反应中快速合成了新颖的2-取代BCPs（Figure 1B）。此类2-取代BCPs可以通过两种新的金属光氧化还原策略一步实现与亲电试剂和亲核试剂片段的连接（Figure 1C）。总的来说，该策略能够较方便地合成四种药物类似物。这些药物类似物与其含芳基的等效物相比，均展现出相似或更好的性能，由此展示了这些2-取代BCPs在药物开发中的应用潜力。相关成果发表在J. Am. Chem. Soc., 2023, DOI: 10.1021/jacs.2c12163上。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

为了能够在BCP骨架的桥头位置实现官能团化，作者将目光聚焦于之前未有报道的1(,3)-羧基化2-溴BCP。为了合成这种中间体，作者利用氢原子转移（HAT）机理可以选择性地活化市售的单取代和双取代羧基化BCPs的C-H键，从而一步生成溴化产物（Figure 2A）。此外，为了能在交叉偶联反应和官能团化反应中使用这些溴化的BCPs，作者发展了一锅法溴化/酯化反应，得到了一系列酯化的BCP溴化物4-9，并可以进行大量合成（Figure 2B）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

随后，作者对一系列BCP溴与芳基溴化物的偶联芳基化反应的底物范围进行了探索（Figure 3）。实验结果表明无论是二取代还是单取代的BCP溴均可成功实现偶联（10-15）。一系列不同电性的邻、间、对位芳环取代基均可兼容此体系，以中等至良好的产率实现16-27的合成。值得注意的是，此体系可以兼容多种敏感官能团，如三级胺（24）、氨基甲酸酯（20，25）、氰基（26）、芳基氯（19，27）等。此外，鉴于杂芳基骨架在药物分子中的普遍存在，作者欣喜地发现许多杂芳基溴也可以成功实现此偶联过程。包括吡啶、喹啉、喹喔啉、吡嗪、吲哚、吲唑等杂环均可兼容此体系。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

值得注意的是，作者优化的胺化条件也同样具有较强的通用性，超过10类胺亲核试剂均可兼容此体系（Figure 4）。包括吲唑（51-53）、吡唑（54-56）、氮杂吲唑（57、58）、氮杂吲哚（59-61）、二苯甲酮亚胺（62）、咔唑（63-65）、氮杂咔唑（66）、吡咯（67、68）、吲哚（69、70）、咪唑（71）、三唑（72、73）等均可以作为亲核试剂实现此转化。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

接下来，作者将这些光氧化还原转化应用于顺序官能团化反应中。首先，作者利用之前发展的桥头羧酸的脱酸胺化反应和金属光氧化还原偶联反应构建了一系列1-胺化-2-芳基BCP骨架74-79（Figure 5A）。

最后，为了证明作者发展的1,2-双官能团化BCP骨架合成方法在药物合成中的适用性，以及其作为邻位或间位二取代芳基生物电子等排体的应用潜力，作者利用此金属光氧化还原偶联反应实现了四种药物类似物BCP−telmisartan 80（63%）、BCP−lumacaftor 81（31%）、BCP−JAK inhibitor 82（39%）、BCP−D₃-dopamine agonist 83（19%）的合成。通过对这些合成出的BCP药物类似物与其含芳基生物电子等排体的生物活性进行对比，作者发现四分之三的BCP化合物在从芳环变为BCP骨架时仍具有活性。此外，作者发现与相应的2-芳基化和2-胺基化BCP药物分子相比，所有测试的BCP化合物均表现出改善或相似的亲脂性、溶解度和EPSA，其中大多数保留或改善了代谢特征。总之，这些结果表明2-取代的BCPs在改善含有邻位或间位取代的芳环候选药物的药理特性方面具有很高的应用潜力（Figure 5B）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结

美国普林斯顿大学David W. C. MacMillan课题组发展了一种通用的合成策略，基于HAT和光氧化还原催化机理建立了双环[1.1.1]戊烷2-芳基化和2-胺化的通用合成方法。通过对BCP桥C-H键的新型C-H溴化反应的开发，实现了关键BCP溴的快速合成。而基于此发展的两个硅基自由基介导的BCP 2-芳基化和2-胺化反应使2-取代BCP化合物的模块化合成更方便、简洁。此外，作者证明了此方法可以应用于复杂药物的合成，展示了这些反应在药物发现中的适用性。作者通过对2-取代BCP类似物的生物活性测试，证明了2-取代BCP作为邻位或间位取代芳环的替代品在制药工业具有较大的应用价值。

论文信息：

Rapid Access to 2‑Substituted Bicyclo[1.1.1]pentanes

Olivia L. Garry, Michael Heilmann, Jingjia Chen, Yufan Liang, Xiaheng Zhang, Xiaoshen Ma, Charles S. Yeung, David Jonathan Bennett, and David W. C. MacMillan*

J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.2c12163 

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