配体调控的镍催化位点多样性的烷基-烷基还原偶联反应

近几十年来，金属催化的还原交叉偶联反应逐渐发展成为构建碳碳键的新方法。由于其只需要使用更加稳定以及廉价易得的碳亲电试剂作为偶联前体而获得广泛关注。在常规的还原交叉偶联反应中，碳碳键形成过程发生在亲电试剂的活性官能团取代的位点，而在非官能团取代的远端位点发生碳碳键的交叉偶联较难实现。两分子烷基卤代物的迁移还原偶联反应在化学选择性和区域选择性方面存在较大的挑战。近年来，通过烷基链迁移的策略实现端位以及芳基或羰基α-位选择性的芳基-烷基构建已有报道。然而，通过类似的二级烷基镍中间体实现不同位点的区域选择性调控依然存在巨大的挑战。

近日，南方科技大学舒伟课题组在前期工作基础上（Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202208018; ACS Catal. 2022, 12, 5795; ACS Catal. 2022, 12, 9638; Chem. Sci. 2022, 13, 11405; Chem. Sci. 2022, 13, 4930; Nat. Commun. 2021, 12, 2771; Nat. Commun. 2021, 12, 928; Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 1599），发展了一种配体控制的两分子烷基卤代物的位点多样性还原偶联反应。通过不同的配体调控碳碳键成键反应和链迁移反应的相对活性及反应速率，成功实现了烷基卤代物的原位偶联和迁移单个碳原子及两个碳原子位置偶联的位点选择性控制。该成果近期发表于《德国应用化学》Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.202215779）。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在条件筛选过程中，作者发现配体对反应的区域选择性起到了至关重要的作用。使用吡啶双噁唑啉配体L6可以选择性得到直接偶联产物3a；使用联吡啶配体L2可以选择性得到迁移到γ-位偶联的产物4a；使用BOX配体L3时可以选择性得到迁移到β-位偶联的产物5a。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在确定了最优反应条件后，作者对反应的底物范围进行了考察。结果表明，反应对各类官能团如醚、酯、酮、醛、氯、三氟甲基等均有很好的兼容性；对于N-芳基酰胺、N-烷基酰胺以及N,N-双取代酰胺也有很好的适用性。此外，二级卤代物同样适用于该反应条件。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

对具有更长碳链的6-溴代酰胺1p，在三套标准反应条件下分别得到原位直接偶联产物(3ac)以及迁移到γ-位(4ac)和β-位(5ac)的偶联产物。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者对该反应的机理进行了初步探索，自由基钟实验表明该反应对烷基卤代物的氧化加成经历了自由基路径。底物1b与烯烃6a的交叉控制实验表明链迁移过程中金属镍氢物种的消除与迁移插入在分子内进行。另外，δ-溴取代酮1q在三套标准条件下同样可以选择性的得到三种位点选择性的烷基-烷基偶联产物（8a, 8b, 8c），表明酰胺并不是必需的导向基团。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

基于以上机理实验和文献，作者提出了该反应可能的机理：体系中原位形成的一价镍物种与第一个烷基卤代物(1)氧化加成并在还原剂作用下得到一价镍中间体M2。当配体为L6时，中间体M2直接与第二个烷基卤代物(2)发生氧化加成以及还原消除得到原位偶联产物3；当配体为L2或L3时，M2会进行一步β-氢消除以及迁移插入得到中间体M5或M7，然后分别第二个烷基卤代物(2)发生氧化加成以及还原消除得到γ-位(4)和β-位(5)偶联产物。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

综上，南方科技大学舒伟课题组发展了一种配体控制的位点多样性的镍催化烷基-烷基还原偶联反应。通过选择合适的配体和反应条件，可以实现从相同原料出发，选择性得到原位、γ-位或β-位烷基-烷基偶联产物。该反应条件温和、原料易得、底物普适性广，为快速构建多样化饱和烷基骨架提供了高效的方法。

研究团队简介

舒伟博士，研究员、课题组长、博士生导师。本科毕业于南开大学，获理学、经济学双学士学位；博士毕业于中国科学院上海有机化学研究所，师从麻生明研究员和贾国成教授，获中科院院长优秀奖；博士毕业后分别于苏黎世大学、普林斯顿大学和麻省理工学院从事博士后和研究工作；2018年5月加入南方科技大学化学系开展独立研究。迄今为止，舒伟博士在Nat. Commun.、JACS、ACIE等国际一流期刊发表论文50余篇，其中ACIE 12篇，JACS 3篇，Nat. Commun. 3篇，ACS Catal. 6篇，Chem. Sci. 6篇。授权和申请专利9项。目前课题组在可见光催化及第一过渡系金属催化等绿色催化化学领域取得良好积累和多项成果。课题组长期招聘博士后、研究助理和访问学生。欢迎具有热爱化学、踏实、勤奋努力的同学加入本课题组，共同奋斗和成长。

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