【有机】徐州医科大学朱旭课题组ACS Catal.：可见光催化活化烯烃的异源双羧基化反应

导语

琥珀酸衍生物广泛存在于天然产物、药物分子和聚合物中。烯烃的双羧基化反应提供了该类化合物最直接的合成方法。CO₂气体是最为常见的羧基来源。在可见光催化条件下，用甲酸盐产生的CO₂^•−作羧基来源，进行烯烃的羧基化反应近年来得到关注。如果能够同时利用CO₂和甲酸盐作羧基来源，实现烯烃的区域选择性异源双羧基化反应，则可以通过选择性同位素标记单一羧基来源的方式，合成单或双同位素标记的琥珀酸衍生物。这将对研究具有类似结构的药物分子在体内的代谢与同位素追踪提供可靠手段。目前，甲酸盐作CO₂^•−供体对烯烃的羧基化反应局限于单羧基化，而双羧基化反应的实现则仍然存在挑战。近日，徐州医科大学朱旭课题组针对该问题进行了深入研究，实现了CO₂和甲酸盐作共同羧基来源对烯烃的双羧基化反应，相关研究成果发表在ACS Catal. 2023, 13, 2149-2155（DOI: 10.1021/acscatal.2c06377）。

前沿科研成果

可见光催化活化烯烃的异源双羧基化反应

电化学条件下，利用CO₂作羧基来源对烯烃进行双羧基化反应是合成琥珀酸衍生物的一个重要方法，然而通常需要牺牲阳极来实现。华南理工大学江焕峰教授课题组在这方面做出了许多代表性的工作。2021年，四川大学余达刚教授课题组利用连续还原策略，首次实现了可见光催化条件下活化烯烃与CO₂的双羧基化反应。与CO₂气体相比，甲酸盐供体具有易于定量操作、廉价易得、低毒易存储的特点，也可以作为羧基来源参与烯烃的羧基化反应。南京理工大学李斌栋老师、侯静老师课题组、美国Jui和Wickens等课题组自2021年以来都在该领域做出了许多创新性的成果。然而，目前的反应类型受到反应模式单一的限制，仅仅能够实现烯烃的单羧基化反应。2020年，上海交通大学李纲教授课题组曾在其控制实验中报道了一例1,1-二苯乙烯的双羧基化反应，双羧基化的产物能够以10%的收率得到，而作者并未对其反应机理进行研究（J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 8122-8129）。
经过广泛的条件筛选，该研究团队最终实现了对活化烯烃的高效双羧基化反应。利用甲酸盐和CO₂共同作为羧基来源，实现各种双芳基取代烯烃的异源双羧基化反应，极大地丰富了底物范围。并对药物分子如fenofibrate进行了后期修饰，得到了双羧基化的衍生物。

（来源：ACS Catal.）

除了以上较为活泼的烯烃以外，单芳基取代的烯烃、丙烯酸酯和酰胺以及吲哚衍生物等，都可以发生双羧基化反应，以中等到较高收率，得到目标产物。

（来源：ACS Catal.）

此后，作者还成功将得到的化合物2a和4a转化为相应的抗惊厥药物前体2aa和4aa。

（来源：ACS Catal.）

最后，作者通过设计一系列控制实验，对反应机理进行了深入研究。通过自由基钟实验，证实了苄基自由基中间体的存在。而TEMPO的加入阻止了反应的发生。荧光淬灭实验证实TEMPO对光敏催化剂会产生淬灭，导致反应无法转化，也无法探测得到相应的TEMPO加合物。通过在反应中加入重水，作者分离得到了高达93%的单羧基化产物，其中氘代率为68%。这也说明了反应中碳负离子中间体的生成。值得注意的是，该反应在没有甲酸盐的情况下无法进行，哪怕加入当量的DABCO。可见甲酸盐产生的CO₂^•−是引发该反应能够进行的原因。让人感兴趣的是，当分别使用同位素标记的甲酸盐和CO₂时，作者都检测得到了A、B、C和D四种产物。

（来源：ACS Catal.）

根据这些结果，作者提出了可能的反应机理：首先甲酸盐在光敏剂和DABCO作用下产生CO₂^•−，其随后以两种途径与烯烃发生反应：（a）还原烯烃成自由基阴离子中间体I，自身被氧化成CO₂气体。随后与另一分子CO₂^•−发生自由偶联或者被进一步还原并捕获CO₂得到4种化合物的混合物；（b）或者与烯烃发生Giese自由基加成，得到中间体IV，其随后发生类似的转化过程得到化合物B或C。这是首次通过同位素标记实验，证实了烯烃与CO₂^•−的反应同时存在两种途径，从而进一步丰富了对CO₂^•−反应性质的相关研究。

（来源：ACS Catal.）

本篇工作通讯作者为徐州医科大学的朱旭教授和郭栋教授。徐州医科大学青年教师徐佩和硕士研究生王赛为该论文第一作者。上述工作得到了国家自然科学基金青年基金（22001224）和江苏省自然科学基金青年基金（BK20201014）以及江苏省特聘教授项目（朱旭）和江苏省双创博士计划（徐佩，JSSCBS20211267）的经费支持。

朱旭教授课课题组简介

朱旭教授课题组自2020年成立以来，致力于自由基化学在药物分子合成中的应用和方法学创新。目前围绕甲酸盐作CO₂^•−供体在惰性碳-氟键活化（Org. Lett. 2022, 24, 4075-4080）和有机羧酸的合成（ACS Catal. 2023, 13, 2149-2155）方面开展工作。

朱旭教授简介

朱旭，徐州医科大学药学院教授，博士生导师。2011年师从苏州大学纪顺俊教授并获得硕士学位，2015年博士毕业于新加坡南洋理工大学，师从Shunsuke Chiba教授，2016年赴美国密歇根大学从事博士后研究，合作导师为Corey Stephenson和Corinna Schindler。2020年加入徐州医科大学药学院。主要研究方向为自由基化学在药物分子合成中的应用研究。目前主持国家自然科学基金青年基金、江苏省自然科学基金青年基金以及苏州大学江苏省有机合成重点实验室开放基金等项目。2020年入选江苏特聘教授。2015年获国家优秀自费留学生奖学金。至今在J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、ACS Catal.、Chem. Soc. Rev.等国际著名刊物上发表SCI论文20余篇。

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