美国宾夕法尼亚大学Gary A. Molander课题组：卤原子转移介导的可持续光诱导脱羧氯化反应

导读

近日，美国宾夕法尼亚大学Gary A. Molander课题组报道了一种操作简单且可持续的卤代脱羧策略，其涉及卤原子转移（XAT）这一关键步骤。其中，碘苯二乙酸（PIDA）作为高价碘试剂，1,2-二卤乙烷作为卤源，并结合了无金属光氧化还原体系，获得了一系列卤代烷烃。此外，通过重要的废物回收策略、原子经济性和碳效率参数的研究，进一步证明了该策略的可持续性。相关研究成果发表在Green Chem.上（DOI: 10.1039/D2GC04578H）。

（图片来源：Green Chem.）

正文

有机氯化合物是一类重要的有机结构，在农业化学、聚合物和制药领域有着重要的应用。同时，氯代烷烃也是许多有机转化的中间体，因为它们被认为是阳离子、自由基或阴离子碳基的合成子。因此，开发高效和可持续的氯化策略具有重大意义。传统上，在碳氢化合物中选择性地引入氯原子，常使用烯烃或醇作为底物。在过去的三十年中，化学家们已经报道了通过光活性肟酯和氧化还原活性酯实现了高效的卤化反应。由于羧酸的空气稳定性好、易处理性和广泛的商业可用性，使用其作为脱羧原料的卤化策略的开发一直处于更广泛的探索中。传统上，卤代脱羧方法包括Hunsdiecker-Borodin反应、Barton反应或Suarez卤代脱羧反应等。然而，这些策略大多限于碘代脱羧，或使用苛刻的反应物或条件。光氧化还原催化在开发新的合成方法中被认为是一种有效和可持续的工具。在这方面，Glorius课题组提出了一种用于烷烃的高效的光催化卤代脱羧策略，其中使用基于Ir的光催化剂和合适的卤素供体。同时，高价碘(III)试剂受到了合成化学家的极大关注，因为它们是有毒重金属基氧化剂的一种有吸引力的替代品。因此，它们也被用于有机结构的卤化。关于高价碘介导的卤代脱羧转化，Suarez课题组发现将PIDA/I₂体系与光和热条件相结合，可实现碘代脱羧反应，但对于溴代和氯代脱羧的作用较小。最近，Miyamoto和Uchiyama课题组利用高价碘/KBr组合，实现了具有空间位阻羧酸的溴代脱羧反应。近日，美国宾夕法尼亚大学Gary A. Molander课题组开发了一种将无金属光氧化还原/高价碘相结合的体系，并以1,2-二卤乙烷作为卤源，实现了Csp³-结构的氯代脱羧反应，其涉及卤原子转移（XAT）作为关键的步骤（Scheme 1）。

（图片来源：Green Chem.）

首先，作者以1-Boc-哌啶-4-羧酸1a作为模型底物，对反应条件进行了大量的筛选（Table 1）。筛选结果表明，当以1,2-二氯乙烷（DCE）作为氯源，4-CzIPN作为光催化剂，PIDA作为高价碘，456 nm的蓝色LEDs作为光源，在25 ℃下反应，可以62%的收率得到氯代脱羧产物2a。

（图片来源：Green Chem.）

在获得上述最佳反应条件后，作者对底物范围进行了扩展（Table 2）。研究表明，一系列一级羧酸、二级羧酸、三级羧酸、芳基羧酸以及相关药物分子，均可顺利进行反应，获得相应的产物2a-2x，收率为55-85%。同时，部分反应体系需加入2,6-二甲基吡啶作为碱，反应则具有更好的收率。值得注意的是，该反应具有出色的官能团兼容性。

（图片来源：Green Chem.）

紧接着，作者对反应机理进行了研究（Scheme 2）。通过自由基捕获实验表明，反应形成了碳中心自由基以及•CH₂CH₂Cl自由基。

（图片来源：Green Chem.）

基于上述的研究以及相关文献的查阅，作者提出了一种合理的反应机理（Scheme 3）。首先，在蓝色LEDs照射下，4-CzIPN经光激发生成激发态PC*配合物。同时，PIDA与羧酸底物1反应，生成配合物5。配合物5与PC*经SET过程生成氧化的PC^·+，并诱导高价I–O键的光化学分解，获得反应性的自由基6。自由基6经脱羧反应后，生成烷基自由基8。随后，烷基自由基8可与卤素供体DCE反应（涉及XAT过程），从而获得所需的氯化产物2和氯化自由基9。自由基9可能经HAT生成氯乙烷、经二聚生成二聚体10或经SET形成离子，引发氯的β-消除，生成乙烯和氯离子。此外，羧酸盐7可以被氧化的光催化剂PC^·+还原，生成羧基自由基6，并使光催化剂返回初始的基态。最后，对于2,6-二甲基吡啶作为碱的机理尚未明确，但其可能是有助于酸性反应混合物的中和（pH 2-3），从而有利于平衡向羧酸盐7。

（图片来源：Green Chem.）

此外，作者通过相关的绿色化学指标评价，进一步证明了该策略的可持续性（Table 3）。

（图片来源：Green Chem.）

总结

美国宾夕法尼亚大学Gary A. Molander课题组报道了一种可持续的光介导的脱羧氯化反应，合成了一系列一级、二级和三级氯化化合物。其中，该策略以1,2-二卤乙烷作为卤源，并将PIDA/光催化剂相组合，从而实现了关键的卤原子转移（XAT）的过程。此外，该策略具有原子经济性高、官能团耐受性出色、反应条件温和、底物范围广泛等特点。

论文信息：

Sustainable Photoinduced Decarboxylative Chlorination Mediated by Halogen Atom Transfer

Guillaume Levitre, Albert Granadosa, Gary A. Molander

Green Chem. DOI: 10.1039/D2GC04578H 

CBG资讯一直致力于追踪新鲜科研资讯、解读前沿科研成果。如果你也对科研干货、高校招聘、不定期福利（现金红包、翻译奖励、实验室耗材优惠券等）有兴趣，那么，请长按并识别下图二维码，添加C菌微信（微信号：chembeango101），备注：进群。