胆管癌靶向、免疫疗法最新进展小结

撰文 | 紫薯

2017年11月2日

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胆管癌是指原发于肝管的恶性肿瘤（Biliary tract cancers， BTC），包括肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC，ICCA），肝外胆管癌（extrahepatic cholangiocarcinoma，ECC, ECCA），胆囊癌 (gallbladder cancers) 和壶腹癌 (ampullary carcinomas) [1]。

胆管癌可能沿着管道系统的任何部分出现，来自胆管细胞的肿瘤增殖，胆管的上皮等等。进行性黄疸是胆管癌的主要症状(80%～90%)。

胆管癌与肝癌联系紧密，但属于不同的肿瘤类型。肝癌是指发生于肝脏的癌症。国内以前也会把肝内胆管癌归于肝癌。肝内胆管癌约占原发性肝脏肿瘤的10-15%。黄志强院士在肝胆管外科的发展方向一文中指出，国内的胆管癌患者占全世界的55%[2]，不知数据可靠性如何。

肝癌、胆管癌、胰腺癌有时号称癌中三王，可见其凶险，顽劣程度。

化疗仍旧是胆管癌的标准疗法

1996年，姑息化疗的临床试验第一次表明化疗药物吉西他滨 (gemcitabine) 能够给胆管癌患者带来明确的获益 [3]。 之后十几年，吉西他滨一直是胆管癌晚期的一线标准疗法，众多其它的临床试验都没有比过它。

2010年，顺铂/吉西他滨（cisplatin/gemcitabine）联用的临床试验终于显示出进一步的获益提高，平均总生存期增加3.6 个月，从8.1个月提升到11.6个月 (11.7 vs. 8.1 个月; HR, 0.64; 95% CI, 0.52–0.80; P < 0.001) [4]。从此，顺铂/吉西他滨的联用成为新的标准疗法。

一线化疗进展耐药后，胆管癌患者多数没有更好的治疗选择，病情经常迅速恶化。患者讫需更好的治疗选择 [1,5]。

胆管癌的可靶向分子机制

随着测序技术快速发展和普及，越来越多的证据显示胆管癌含有丰富的可靶向致癌突变 (actionable alterations)。靶向疗法在胆管癌患者中越来越引起人们的重视。虽然还没有靶向药物获批，但多项临床试验正在开展，初步试验结果非常积极，有望给患者带来进一步的治疗选择和获益提升。

我们这里小结一下胆管癌的主要可靶向靶点及临床试验进展。

FGFR融合突变

最近多个来源的测序结果显示，肝内胆管癌（ICC）有高达11-45%的患者含有FGFR2融合突变[1]。融合突变的结合蛋白包括ARID1A-、PBRM1-、TP53-等。MSKCC的万人测序数据中报道了24例FGFR2融合突变的患者，其中胆管癌有18例 （总共242例），占FGFR2融合突变总数的75% [6]。可见FGFR2融合突变在胆管癌中相对高度富集。

最早报道FGFR 酪氨酸激酶小分子抑制剂 (TKI) 在ICC上的应用来自诺华的BGJ398 (infigratinib)。体外酶活显示BGJ398 活性较高，IC50 1.4 nM。详细的FGFR TKIs临床试验进展情况见以前的列表[7]。

二期临床招募了34名ICC患者 (NCT02150967)，其中包括FGFR2 的融合突变有28个，FGFR2点突变，2 个，FGFR2 过量表达，3个，FGFR3 过量表达，1 个。所有患者均接受过一线化疗。平均治疗188 天后，有8例患者达到部分应答，应答率22%。应答患者全部为FGFR融合突变[8]。

与其它的TKI一样，FGFR2患者的耐药突变限制了FGFR TKI 长期临床获益。Goya L等人在3例经过BGJ398 治疗的ICC患者中，结合组织活检和液体活检（cell-free DNA (cfDNA) , 或circulating tumor DNA, ctDNA）的检测手段，详细的报道了FGFR耐药突变发生的过程 [9]。FGFR2 V564F 门控突变(gatekeeper mutation) 在3 例患者中均有出现。同时，我们也可以看到液体活检ctDNA 独特的优势。ctDNA液体检测能够在更多的患者中获得耐药突变信息，如表中第3例患者，在组织样品难以获得时，液体活检仍旧能够获得我们需要的耐药突变信息。

ctDNA还能够获得更加丰富，全面的突变图谱。如图中第1，2例患者，组织活检只检测到1-2个耐药突变，而液体活检分别检测到了5个耐药突变，并且均覆盖了组织检测获得的突变类型[8]。

Goyal L等人对3例患者的耐药突变分析临床实践代表了未来更加个性化靶向疗法发展的趋势。特别是对于像FGFR小分子抑制剂来讲，我们有较多的候选药物，其中有些FGFR TKI就能够有效地克服BGJ398 产生的耐药突变。

IDH1及 IDH2 突变靶向药物

不同的研究组报道的IDH1/IDH2 突变比例差异较大。在ICC中，有以下几种比例，19%， 36%，4.9%。其中来自中国的研究报道只有4.9%。Agios报道有25%。总体来说，这个突变比例还是蛮高的[1]。

总结以前的报道，IDH突变在胆管癌有以下几个特点：

• IDH1突变多于IDH2 突变；

• IDH1的热点突变位于R132，而IDH2的热点突变位于R172；

• ICC中突变比例高于ECC；

• IDH1/2突变后失去正常的酶活性，而产生新的活性，从而能够产生致癌的代谢物2-羟基戊二酸酯（2-hydroxyglutarate (2-HG)）。2-HG能够在肿瘤或者血液中被检测到，可以作为临床试验的PD指标之一。

今年8月1日，FDA刚刚首次批准了IDH2 的抑制剂enasidenib用于治疗复发难治的急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）。这也是代谢调控第一个获批的靶向药物 [9]。IDH2 突变在AML大约占15%。

至少有4个一期临床试验正在ICC的IDH1或IDH2的患者中开展。

Agios的IDH1抑制剂AG-120在一期剂量递升的20个患者参与的临床试验中，有一例部分应答，11例病情稳定 (stable disease)。所有应答的患者，血液中2-HG含量均下降明显[1]。初步数据显示，AG-120单用应答率偏低，可能只有个位数，但超过50% 的患者病情稳定，将来的临床试验也许应该加一个联用的队列，比如与标准化疗联用。

其它的几个IDH1/2的抑制剂在胆管癌中的临床试验也正在开展，不久的将来应该有数据报道。

TRK 融合突变

TRK融合突变在ICC比较少见，但占有一定的比例。如RABGAP1L–NTRK1融合突变在ICC报道过 [1]。而在LOXO Oncology今年ASCO公布的55个TRK融合突变的篮子临床试验中，有两例胆管癌患者，至少有一例有良好的反应 [11]。显示TRK融合突变在在胆管癌是一个有效的可靶向靶点。

其它突变

ALK与ROS1 融合突变在胆管癌中也有报道 [1]。以前经常介绍的ALK及ROS1 酪氨酸激酶抑制剂应该能够带来获益。鉴于患者数量和比例均不高，对于胆管癌不太可能单开临床试验来证明ALK或ROS1 抑制剂的活性。这种情况要么标签外（off label） 直接使用ALK或ROS1 的抑制剂，要么等待将来的篮子试验能够包括胆管癌的患者。

至于其它的靶点，如抗血管生成，EGFR amp、WNT/a-catenin、Hedgehog、HGF/c-MET，在胆管癌中也有报道，但这些途径大多可以在大部分肿瘤类型中都有发生，在胆管癌中的以往的多个临床试验表明有效性有限，个人不是非常看好它们的潜力。

胆管癌的免疫疗法

胆管癌中含有较高的突变负荷。相应地，最近获批的MMR或MSI 突变在胆管癌中不低 。有数据显示，MSI-H 在GBC中占5%，ECC中为5-13%，ICC中为10%。MMR数据更高，但有待进一步确认 [1]。

在Keytruda非组织依赖的临床试验中，共招募149名患者，其中有3名胆管癌患者，占2%。非结直肠癌的59名患者，包括3名胆管癌患者，ORR为46%，高于其它肿瘤类型的免疫疗法单用的平均值。

在另外的胆管癌患者群体的KEYNOTE-28（NCT02054806）临床试验中，37/89 名患者PD-L1的表达为阳性（≥1%）。24名符合评价标准的患者，4名有部分客观应答，ORR为17%，另有4名患者病情稳定。显示胆管癌的免疫疗法应答率接近平均值。

Keytruda与化疗组合FOLFOX的联合疗法的临床试验也正在进行，应该是最有潜力获得持久获益的机会（NCT02268825）。拭目以待。

小结

非小细胞肺癌一直是可靶向突变最为丰富的肿瘤类型，包括EGFR敏感突变、ALK融合突变、ROS1 融合突变、RET融合突变、BRAF 突变、c-MET过量表达及exon14剪切子突变等等。肺癌靶向药研发一直也是进展最快的。

越来越多的证据表明，胆管癌，特别是内生胆管癌ICC也是可靶向突变较为丰富的肿瘤类型。（是不是仅次于肺癌，还有待进一步验证，但比例的确远高于平均值）。传统上，由于胆管癌患者相对较少，临床试验进展也相对缓慢。但FDA现在大力支持崭新的篮子临床试验，以及以MSKCC为代表的大规模肿瘤测序进展（2017年10月最新数据21645 名患者）有望大大克服患者较少的难关。

免疫疗法在胆管癌上也有接近平均值的应答率，有望大大改善一线化疗后无药可用的窘境。

我们有理由乐观的预测，不久的将来，会有更多的靶向药，免疫疗法获批用于胆管癌患者，大幅提高患者的生存获益。癌症三王当中，胆管癌有望最先摘帽，不再为王。

参考文献

1. New Horizons for Precision Medicine in Biliary Tract Cancers. Valle JW，et. al., Cancer Discov. 2017 Sep;7(9):943-962. doi:10.1158/2159-8290.

2. 肝胆管外科的发展方向。黄志强。外科理论与实践,2011,16(4):329-331

3. Two consecutive phase II studies of 5-fluorouracil/ leucovorin/mitomycin C and of gemcitabine in patients with advanced biliary cancer. Raderer M, et. al. Oncology 1999;56:177–80.

4. Cisplatin plus gemcitabine versus gemcitabine for biliary tract cancer. Valle J, et. al. N Engl J Med 2010;362:1273–81.

5. Biliary cancer: intrahepatic cholangiocarcinoma vs. extrahepatic cholangiocarcinoma vs. gallbladder cancers: classification and therapeutic implications. Ahn DH, Bekaii-Saab T. J Gastrointest Oncol. 2017Apr;8(2):293-301. doi: 10.21037/jgo.2016.10.01.

6. Mutational landscape of metastatic cancer revealed from prospective clinical sequencing of 10,000 patients. Zehir A, et al.,  Nat Med. 2017 Jun;23(6):703-713. doi: 10.1038/nm.4333.

7. 肿瘤融合基因突变靶向药物最新进展，药时代，2017-06-09.

8. A phase 2 study of BGJ398 in patients (pts) with advanced or metastatic FGFR-altered cholangiocarcinoma (CCA) who failed or are intolerant to platinum-based chemotherapy. Javle MM,  et al. 2016 Gastrointestinal Cancers Symposium, J Clin Oncol 34, 2016 (suppl 4S; abstr 335).

9. Polyclonal secondary FGFR2 mutations drive acquired resistance to FGFR inhibition in patients  with FGFR2 fusion-positive cholangiocarcinoma. Goyal L, et al. Cancer Discov 2017;7:252–63.

10. https://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm569482.htm

11. https://www.loxooncology.com/docs/presentations/Hyman_Larotrectinib_ASCO_2017_FINAL.PDF

本文独家首发于微信公号《药时代》（原《医药研发社交平台》）。

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作者： 紫薯

出处： 药时代（ID：drugtimes）

编辑：Walker   配图：网络

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