近期NASH领域进展汇编与展望

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非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）是非酒精性脂肪肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）的重症形式，伴随有炎症及肝纤维化，可直接导致肝硬化、肝癌，影响其它慢性肝病的进展。此外，NASH与2型糖尿病、冠心病及慢性肾病等疾病的发病密切相关。近几年，许多国际大型药企和新兴的生物医药技术企业都热火朝天地加入了NASH新药研发领域。然而，2020年以来，NASH领域接连遇挫，原有的热门候选药物纷纷功败垂成，一时之间NASH领域进入寒冬期。

与低迷冷淡的现状形成鲜明对比，NASH领域的市场体量逐渐攀升。在美国,NASH已成为继慢性丙型肝炎之后肝移植的第二大常见原因。此外，随着人们的物质生活得到极大的丰富，中国及亚太地区肥胖和糖尿病的的发病率逐渐高走，也将成为NASH市场增长最快的区域之一。目前虽然暂时没有FDA批准的药物，但是NASH领域一直在发生着变化。下面笔者将从NASH临床试验项目进展、融资及IPO、公司项目合作等三个方面进行简单的信息汇总，供朋友们参考。由于作者水平有限，且涉及信息较多，如有疏漏错误，欢迎各位“同药”在留言区批评指正！

临床进展

热门药物相继遇冷，后起之秀持续发力

自2019年以来，NASH领域的众多明星药物先后遭遇挫折：

• 2019年6月，诺华宣布其泛 caspase 蛋白酶抑制剂VAY785（Emricasan）进行的二期临床失败；
• 2019年12月，勃林格殷格翰宣布其SSAO/VAP-1抑制剂BI 1467335由于严重的药物相互作用提前停止其正在进行的二期临床；
• 2020年5月，Genfit宣布其PPAR激动剂GFT-505（elafibranor）进行的三期临床失败；
• 2020年5月，吉利德宣布其GS-4997(selonsertib）进行的三期临床失败；
• 2020年6月，FDA拒绝了Intercept公司的FXR抑制剂奥贝胆酸（Obeticholic Acid）用于治疗NASH；
• 2020年8月，Albireo宣布其回肠胆汁酸转运蛋白（IBAT）抑制剂elobixibat进行的2期临床试验失败。

在这些折戟的临床试验中，多是先前炙手可热的明星候选药物，它们的失利无疑为NASH领域在临床和研发上蒙上了一层阴影。但是除了这些失败的试验，亦有许多后起之秀不断加入NASH领域：

• 2019年11月，Cymabay的PPAR 激动剂seladelpar由于可能对病人的肝细胞造成损伤而被FDA给予临床暂停，直至2020年7月才宣布解除其临床暂停；此后Cymabay宣布将继续推进在PBC/NASH领域的临床开发；

• 2019年11月，Madrigal宣布其THR-β激动剂MGL-3196（Resmetirom）到达其主要二期临床终点，并继续推进该药物进行三期临床；

• 2019年11月，Cirius Therapeutics宣布调节线粒体丙酮酸载体（MPC）功能的化合物MSDC 0602K到达二期临床终点，目前正在进行三期临床试验；

• 2020年2月，NGM bio宣布其成纤维细胞生长因子（FGF19）Aldafermin到达2a期临床终点，目前正在进行2b临床试验；

• 2020年3月，Zydus Cadila宣布其PPARα/γ激动剂Saroglitazar获得印度药品管理局批准上市，这是全球第一个获得政府批准上市的NASH药物；

• 2020年4月，Can-Fite宣布其A3 腺苷受体激动剂CF102（namodenoson）达到其主要二期临床终点；

• 2020年5月，诺和诺德宣布其GLP-1激动剂索马鲁肽（Semaglutide）到达二期临床终点；

• 2020年6月，Inventia公司宣布其PPAR激动剂IVA337（lanifibranor）到达其主要二期临床终点；

• 2020年7月，Akero宣布其修饰Fc-FGF21融合蛋白激动剂AKR001（EFX）目前二期临床的积极结果；

• 2020年8月，NGM bio宣布其成纤维细胞生长因子（FGF19）Aldafermin在正在进行2b临床试验中取得积极进展；

• 2020年8月，Viking Therapeutics宣布其THR-β受体VK2809在2期临床中取得良好家进展。

面对巨大的市场潜力，许多中国药企也加入了这场蓝海争夺战，纷纷通过跨境合作或者自主研发的创新药开展NASH领域的临床试验，并且在过去的一年里取得了可喜的成绩：

• 2019年9月，众生睿创旗下的两款药物分别在中国开展临床试验，其中ZSP1601目前处于1b/2a期临床，ZSP0678目前正处于一期临床；

• 2020年5月，歌礼内部研发的THR-β激动剂ASC41获得NMPA批准进入一期临床；2020年7月，歌礼与sagiment bioscience合作开发的的脂肪酸合成酶抑制剂ASC40完成了中国桥接试验；

• 2020年5月7日，深圳君圣泰生物技术有限公司（HighTide Therapeutics）宣布原创新药HTD1801在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）合并二型糖尿病（T2DM）患者中开展的临床2a试验达到主要终点及多个重要的次要终点；

• 2020年7月，拓臻生物宣布其FXR激动剂TERN-101完成首位患者给药；此外，其SSAO/VAP-1特异性抑制剂TERN-201同月宣布在一期临床试验中呈现阳性结果；

• 2020年8月，派格生物医药宣布其GLP-1/GCG受体双激动剂PB-718在FDA批准下进行的一期临床完成了第一例患者给药；

• 2020年8月，赫普化医药自主研发的的HPN-01继2月FDA批准临床试验申请后再获NMPA批准其临床试验申请，中美同步进入一期临床；

• 2020年8月，片仔癀1类NASH新药PZH2109胶囊申报临床，并且CDE已经开始受理；

• 2020年8月，北京泰德制药宣布，其选择性 Rho/Rho 相关捲曲螺旋形成蛋白激酶 2  (ROCK2) 抑制剂TDI01日前已向NMPA提交IND申请，适应症为NASH及肺纤维化；在2020年1月时，TDI01已经获得美国FDA批准IND，目前已开始进行1期临床试验；

• 2020年8月，安源医药科技宣布期FGF21长效蛋白AP025获得FDA临床试验许可，开始1期临床试验。

小结：

 

根据以上信息，我们可以看出，在2019年到2020年8月：

• 全球范围内有6项临床试验或在上市审批过程中失利，其中2019年2项，2020年4项；

• 全球范围内仍有28项临床试验取得了进展，后起之秀正在不断发力。

图片由药时代整理制作

虽然“后浪”药物纷纷走上NASH舞台，但是，我们仍要意识到一个问题：在失利的临床试验中，多是位于2期、3期的较为成熟的化合物；而取得进展的则多数是位于1期、2期临床试验。因此在NASH这条路上，我们的探索道路或许仍然漫长。

图片由药时代整理制作

投融资进展

行业发展遇冷，资本热度仍在

资本的流向往往反映一个行业的发展态势。接下来我们一同看看从2019年到2020年8月，嗅觉灵敏的资本市场在NASH领域有什么动作。

• 2019年02月，先为达从君联资本等获得2亿人民币完成A轮融资，用于开发治疗NASH的生物新药。

• 2019年03月，GENFIT从NASDAQ市场获得1亿美金完成IPO轮融资，用于发现和开发针对NASH候选药物Elafibranor和诊断解决方案NIS4。

• 2019年05月，雅创医药从杏泽资本获得数千万美金完成轮融资，用于开发NASH新药。

• 2019年05月，Promethera  Biosciences从伊藤忠商事株式会社和Shinsei Capital Partners等获得3970万欧元完成D轮融资，用于加速慢加急性肝衰竭（ACLF）和NASH细胞治疗的临床开发。

• 2019年08月，Sagimet Biosciences从歌礼、前海母基金、KPCB和NEA获得2500万美金完成E轮融资，用于用于NASH治疗的FASN抑制剂TVB-2640，。

• 2019年08月，D＆D Pharmatech从Octave Life Sciences等获得1.37亿美金完成B轮融资，用于推进神经退行性疾病、NASH创新疗法的开发。

• 2019年12月，Promethera Biosciences从Sony Innovation Fund（领投）、IGV（领投）、Six Snow获得750万欧元完成D+轮融资，用于推进干细胞疗法HepaStem在治疗NASH和ACLF中的临床开发。

• 2020年01月，NorthSea Therapeutics从Sofinnova Investments等获得4000万美金完成B轮融资，用于推进处于2期临床的NASH药物研发。

• 2020年06月，Pliant Therapeutics从NASDAQ市场获得1.44亿美金完成IPO轮融资，用于纤维化肺病和肝脏病（包括NASH）的临床研究。

• 2020年07月，Inventiva从NASDAQ市场获得1.07亿美金完成IPO轮融资，用于开发NASH新药。

• 2020年07月，Glympse从Temasek, DNS Capital,等获得4760万美金完成B轮融资，用于开发无创诊断诊断生物传感器。

• 2020年08月，Fibronostics从AT Capital和Elev8.vc等风投公司获得800万美金完成A轮融资，用于开发NASH非侵入性算法诊断LIVERFASt。

从NASH领域投融资的变化来看，2019年一共有7家企业完成融资，最高金额达1.37亿万元；2020年截至8月，共有5家企业完成融资，最高金额达1.44亿万美元。从这一点上来看，资本市场对NASH领域未来的发展仍然抱有很大的信心。

项目合作进展

合作寒冬将去，共赢春天到来

除了投融资，企业之间的项目合作、转让也可以反映企业在布局时对NASH领域的态度。下面笔者将梳理2019年到2020年NASH领域内发生的项目转移和合作情况。

• 2019年01月03日，默沙东获得NGM生物制药的NASH创新在研产品NGM313。根据协议，默沙东将拥有该化合物全球研发、生产及商业化权利。

• 2019年01月06日，吉利德以7.85亿美金的交易总额，其中包括1500万美金的预付款以及7.7亿美金里程碑付款与Yuhan合作，再投NASH创新药物。根据协议，吉利德将获得全球（除韩国）开发和商业化该新型未披露靶标的小分子药物的相关权利。

• 2019年02月13日，歌礼制药与3-V Biosciences（后更名为Sagiment Bioscience）达成NASH产品合作及融资协议。根据协议，3-V Biosciences将ASC40（TVB-2640）及相关化合物大中华区开发、制造和商业化的独家权益授予歌礼；3-V Biosciences将有权收取ASC40（TVB2640）大中华区开发、商业化里程碑付款及未来净销售额分成。

• 2019年03月02日，恒翼医药以2600万美金的交易总额，其中包括200万美金的预付款以及2400万美金的里程碑付款获得景凯生技旗下NASH新药的亚洲市场的独家权利。根据协议，景凯将协助按照国际多中心方式开展JKB-122、JKB-133第II期和第III期的临床研究，恒翼则负责实施和管理亚洲区的临床研究工作，负担这两个项目在亚洲区的临床研究费用与药品注册相关费用，并于获得批准上市后，负责该项目在亚洲区的商业化推广。

• 2019年04月13日，吉利德与诺和诺德合作，共同在NASH进行探索。根据协议，吉利德在临床试验中检验诺和诺德的索马鲁肽（semaglutide）与吉利德的cilofexor和firsocostat 联用的效果。

• 2019年04月17日，吉利德以1500万美金的预付款以及3500万美金的近期付款和最高达10亿的里程碑付款与insitro公司达成战略研发合作，共同发现和开发治疗NASH的创新疗法。根据协议，insitro的独创技术平台将被用于构建NASH的疾病模型和发现影响疾病进展及恢复的靶标。吉利德有权从这项合作中选择5个靶标，并负责针对这些靶标进行进一步开发工作。

• 2019年06月25日，拓臻生物以2.28亿美金的交易总额，其中包括3500万美金的预付款以及1.93亿美金的后期付款与Genfit合作开发NASH新药。根据协议，拓臻生物将获得Genfit公司的主打在研产品elafibranor在大中华区的开发和推广权益。

• 2019年07月12日，勃林格殷格翰（BI）以4000万美金首付、8.3亿里程金与Yuhan公司合作开发用于治疗NASH及相关肝病的同类首个双激动剂。

• 2019年07月03日，吉利德与Renown IHI达成合作，共同开发NASH大数据医疗。根据协议，吉利德将向Renown IHI提供资金，让其对1.5万名NASH或非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者，以及内华达州4万名健康志愿者的基因组进行测序和分析。

• 2019年10月10日，君圣泰与燧坤智能达成战略合作协议。根据协议，君圣泰将利用其在慢性疾病领域（尤其是慢性肝病和代谢疾病）的新药研发及临床开发的丰富经验，和燧坤智能在人工智能/机器学习算法工具的独特优势，在新药研发领域积极展开战略合作。

• 2019年10月28日，吉利德与Glympse Bio公司达成战略协议。根据协议，吉利德利用GlympseBio的生物标记物检测方法推进NASH新药研究。

• 2019年10月24日，诺华以8000万预付款及未来的里程碑付款和销售提成与Pliant Therapeutics达成一项战略性研发合作协议，共同开发NASH药物PLN-1474。根据协议，诺华将获得PLN-1474的全球独家授权，并支持其它三款候选药物的开发。Pliant将负责PLN-1474的1期试验开发。此后，将由诺华接管并负责所有的开发、制造、以及商业化发展。

• 2019年11月07日，诺和诺德从日本UBE Industries引进了UD-014。根据协议，UBE将获得预付款、开发和销售里程碑以及年度净销售额的特许权使用费。诺和诺德将负责UD-014的未来的开发、制造和商业化。

• 2020年01月09日，勃林格殷格翰（BI）以超过十亿美金的交易总额收购Enleofen的IL-1项目，用于包括NASH在内的多个新药管线研发。根据协议，勃林格殷格翰获得Enleofen临床前白介素-11（IL-11）的全球独占权。

• 2020年08月04日，默沙东以8.7亿美金的交易总额，其中包括1000万美金的预付款以及8.6亿里程碑付款与韩美公司达成合作。根据协议，默沙东获得韩美的NASH新药HM12525A的开发、生产和商业化的全球（除韩国）权利。

• 2020年08月18日，LGChem与南京药捷安康生物科技有限公司就药捷安康TT-01025达成全球独家开发的授权和合作协议。根据协议，LGChem将获得TT-01025除中国和日本以外的全球独家开发及商业化权利。药捷安康将获得首付款以及开发和商业化里程碑付款，总计3.5亿美元（约合25亿人民币）；药捷安康还将获得未来产品的销售提成；LGChem将负责TT-01025的进一步开发、生产和商业化，药捷安康负责其在中国和日本未来的开发、生产及商业化。

• 2020年8月25日，武田与生物技术公司Engitix签署了合作协议。根据协议，Engitix将有资格获得最高5亿美元的里程碑付款，武田公司将利用Engitix的ECM平台研发晚期纤维化肝病新药，其中最主要的是开发治疗非酒精性脂肪肝炎（NASH）的药物。

• 2020年9月1日Boston Pharmaceuticals宣布与诺华公司达成协议，通过该协议，Boston Pharmaceuticals将在全球范围内开发候选药物BOS-580的开发和商业使用权，以治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。

根据下图我们可以看到，2019年和2020年对NASH领域的投融资以及领域内项目合作进展（同比1~8月，boston和诺华的新合作未纳入计算）的整体情况：随着几项热门临床试验失利，2020年NASH领域不论在投融资方面还是项目合作方面，都较2019年在数量上有所下滑。这反映了NASH行业目前处于行业的低谷时期。

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展望未来

道路虽曲折，前途定光明

虽然从数量上，NASH领域的投融资和项目合作较2019年有大幅度下降，但是，如果单看2020年的数据，我们不难发现：在2~5月份，NASH领域没有任何的投融资和项目合作进展；但是从6月份开始，我们可以看到投融资和项目合作方面都开始逐渐回温。NASH领域长达4个月的冰封期或许和2020年上半年受到新冠疫情影响，企业无法正常开展生产活动有着密切关联。6、7、8三个月份的领域内的投融资和合作开始回温，意味着NASH作为一片依旧宽阔的蓝海，有着强劲的发展潜力。

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山穷水复疑无路，柳暗花明又一村！梳理完2019年-2020年NASH领域的最新发展，我们可以看到，虽然领域内挫折不断，但是“后浪”药物生生不息，投融资也热度仍在，企业之间也仍然在领域内积极开展合作。NASH新药或许会迟来，但一定不会缺席！

中国 NASH 新药联盟和药时代将于2020年9月24-25日联合举办中国首个聚焦 NASH 新药研发的国际大会——2020中国NASH大会。大会旨在报道最新行业进展，探讨高效开发NASH新药的战略和战术，以重振士气，加快 NASH 新药的研发上市，最终造福中国及全球的亿万患者。这项活动已得到了海内外临床/药物研发等领域的领袖专家的大力支持，目前确定30多位海内外专家参加演讲。

欢迎您点击下方海报或者阅读原文链接了解大会详细日程和嘉宾演讲题目。期待与您相遇在“2020中国NASH大会”！

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