NASH专栏 | 非酒精性脂肪性肝炎领域2021前瞻
The following article is from TheBusinessSideOfDrug Author DazoTheBDGuy
Key takeaways:
1、在2020年几个积极的数据支持下，很多重头戏晚期临床试验都开起来了，包括Lanifibranor和Semaglutide的三期，Efruxifermin和BIO89-100的Ph2b。
2、NASH这个领域也基本上筛出了几个应该没什么问题的成熟靶点，包括FXR， THRbeta，FGF19/21， GLP-1，也有了共识联合用药combo therapy应该会有更好的疗效和安全性。
3、FXR到底谁是best in class会越来越明朗，瘙痒的由来还未明确，FXR到底是降脂的还是逆转纤维化的也尚未清晰, 但是大家都承认用数据说话，所以就看看这些新一代的FXR里面到底是谁会脱颖而出。FXR领域里，上半年看Enanta的EDP-305 Ph2b interim 和EDP-297的Ph1，下半年看Terns的TENR-101 Ph2a，以及hepagene的HPG1860。
4、THR-beta之前看到madrigal的resmetirom二期结果好就开始立项的早期THRbeta项目们，也都要马上进入临床了（Aligos， Terns，Ascletis），在一期实验里看到的LDL reducation可以作为一个efficacy的indicator。上半年看Viking的VK2809 Ph2b，下半年看Terns的TERN-501 Ph1。
5、FGF领域已经蛮明朗， efruxifermin和BIO89-100各有千秋，BMS的pegbelfermin估计后续有难度。倒是后面Merck的FGFR1c/KLB和罗氏的RG7992可能蛮有看头的。上半年看NGM的Aldafermin的Ph2b和Akero的efruxifermin的cirrhotic cohort，下半年看89Bio的BIO89-100 paired biopsy cohort。
6、GLP-1今年主要看Pfizer的小分子糖尿病Ph2实验结果，尤其是安全性上。虽然有两个Cotadutide和ALT-801两个GLP1/GCG结果出来，但是2022年的Tirzepatide Ph2b和HM15211 Ph2b才是重头戏。
7、Combo therapy也比之前明朗了很多，调节overal metabolic profile的FXR+SGLT2 (Metacrine), FXR+SGLT1/2 (Novartis)，强力降脂的ACC+DGAT2 (Pfizer)，2022年都会有结果出来。还有FXR+THRbeta（Terns）这么性感的combo也快来了。
8、其他一些新一点的靶点比如VAP-1也慢慢有了更多人气，LG Chem的LR-20056刚刚报了IND，预计年底前能看到一些数据，Terns的TERN-201马上要开始Ph1b，2022年初也能看多更多一些NASH的efficacy signal。
9、之前做完了实验迟迟没有汇报数据的几个药（tropifexor+cenicrivroc Ph2b，pegbelfermin Ph2b， Cenicrivroc Ph3），虽然前景还有待明确，但是也希望能多给整个领域多一些sliverlining。
10、随着2022年两个重磅三期结果出来(resmetirom和Aramchol)，我们离第一个上市的NASH药物也许很近了。后面的lanifibranor和semaglutide如果作为second wave也能顺利跟上，再加上几个FGF21作为the third wave，NASH领域就会真正的热闹起来。
11、大家也渐渐看明白了几个clinically validated mechanism of actions，这几个MoA成药应该没大问题，下面就是比拼每个产品的clinical profile了。各种BD交易应该会逐渐火起来，具体会打得多火热，可以参考丙肝领域的故事，毕竟NASH是个巨大的未开发慢病市场，Biotech领域的BD们可以酌情加大关注。
12、Before big pharma companies come to play with their deep pockets and aspirations for future commercial success, the smart biotechs can do a lot to leverage the trend and capture value. Interesting times ahead.
Q1
Ascletis ASC41 （THR-beta） Ph1 数据披露，特别提到了是pro-drug，估计和VK2809更像，不太像resmetirom。https://www.ascletis.com/news_detail/175/id/454.html
Metacrine宣布follow up FXR program MET642拿到fast track designation，今年马上开Ph2a。
https://investors.metacrine.com/news-releases/news-release-details/metacrine-announces-fda-fast-track-designation-met642-treatment
LG-Chem宣布LR20056（就是去年从药捷安康Tranthera license的VAP-1 inhibitor）在美国报了IND，今年开Ph1。https://www.businesswire.com/news/home/20201201006171/en/LG-Chem-Life-Sciences-and-TransThera-Biosciences-Announce-FDA-Clearance-of-IND-for-TT-01025-a-SSAOVAP-1-Inhibitor
Aligos说ALG-055009（THR-beta）今年下半年报IND，明年上半年出Ph1结果。https://www.aligos.com/wp-content/uploads/2021/01/Aligos-Corp-Pres.pdf
Q2 & 1H
Aldafermin Ph2b ALPINE2/3 toplinehttps://ir.ngmbio.com/news-releases/news-release-details/ngm-bio-outlines-2021-strategic-priorities-across-its-three
大家对FGF19的每天一针持观望态度，Merck没有选择Aldefermin，而是选择了更早期的MK3655（相对每日一针，每月一针更具吸引力）。
之前的Ph2里有一些biopsy data，虽然样本很小，但逆转纤维化的信号很强。如果在这个正经的Ph2b实验里能把逆转纤维化坐实了，说不定以后在临床上中重度纤维化的NASH患者都得先来几个月每天一针的FGF19，然后再切换成每天给药的口服产品或者每周给药的注射产品。
Efruxifermin Ph2 BALANCED cirrhotic cohort datahttps://ir.akerotx.com/static-files/d5a2bd98-8bad-412a-97d7-0b2bce1a0f13
大家对结果的预期不高，不过如果能看到在代偿性肝硬化患者中有效，那么FGF21就在这个靶点上前景巨大，而89bio可能只在两周一针的给药间隔上有一些优势。上面说的Aldafermin也可能就前途未卜了。
Efruxifermin今年马上还要开Ph2b实验，主要终点居然不是NASH resolution而是fibrosis improvement，这要是做出来了，往前是和GLP1划清了界限（Semglutide降脂，我改善纤维化），往后是给BIO89-100设了个高门槛（我potency强我敢上，你来吗？），往侧面还给aldefermin撇了个白眼（咱俩如果效果差不多，每天一针和每周一针比没的玩儿）。
EDP-297 Ph1 read outhttps://www.enanta.com/investors/events-and-presentations/default.aspx
EDP-297是Enanta的next gen FXR program。在2019年公布了EDP-305的Ph2a数据之后，Enanta明显对EDP-305和OCA非常类似很不满，尤其是瘙痒率。所以一方面开了EDP-305的Ph2b实验找更合适的剂量，另一方面开始推进这个next gen FXR。从EC50来看，EDP-297非常强效，但是从tissuedistrubtion来看，在肠道和肝脏都富集不一定是最好的profile。毕竟之前在肠道有activation的FXR都看到了或多或少的瘙痒。
虽然这是个Ph1实验，但是FXR可以在健康受试者上看到target engagement（FGF19 and C4 induction）。这个Ph1的结果也可以提供一些证据看到底FXR的瘙痒是来源于哪儿。
EDP-305 (FXR) ph2b 12 weeks interim read outhttps://www.enanta.com/investors/events-and-presentations/default.aspx
这算是FXR领域里面的一个major catalyst。2020年Tropifexor的Ph2b结果没有看到纤维化改善，Gilead的Cilofexor后面也应该没下文了，Terns和Metacrine的FXR还在Ph2a，EDP-305就是现在唯一一个近期会出Ph2b数据的FXR了。根据化学结构和之前Ph2a数据来看，可能EDP-305和OCA比较像（纤维化改善），和TXR不太像（降低肝脏脂肪），下面就得看Ph2b数据里面到底能看到多少纤维化改善的趋势了。
2019年的Ph2a数据（ARGON-1)发现高剂量2.5mg有51%的瘙痒率，还有20%的drop out。本来大家满心指望的non-bile acid结构能比OCA在安全性上好不少，最后发现EDP-305（保留了大部分胆酸结构，但是去掉了carboxylic acid）没有比OCA好多少（OCA Ph3 瘙痒率也是～50%）。这个Ph2b就是在Ph2a里高低两个剂量（1mg，2.5mg）之间又选了两个（1.5mg，2mg），目的应该是找到一个有效性（纤维化改善）和安全性（瘙痒）的平衡点。
根据Enanta公司之前在丙肝领域的策略，有了2b数据之后，可能也会计划把产品outlicense出去。
VK2809 Ph2b VOYAGE topline datahttps://d1io3yog0oux5.cloudfront.net/_7af841b7dba246db4fd97d2b26085a50/ligand/db/201/2231/presentation/20.10.20+Investor+and+Analyst+Day+Slides+Final.pdf
Viking给的时间点是上半年完成2b入组，从licensor ligand最新的片子里面看，topline data上半年也要出来。虽然只是12周MRI-PDFF data（活检数据得要2022年），但是如果数据好，应该会给THR-beta整个靶点增色不少。
VK2809是前药prodrug，和madrigal的resmetirom不一样。VK2809的活性取决于经过肝脏代谢的活性产物。考虑到激动THR-alpha会带来的心脏毒性，大家对这个产品的安全性有点放不下心。这个2b实验如果能消除这个安全性顾虑，同时显示出可能比resmetirom更强的降低脂肪能力，应该会再来一次股价大涨。
Tropifexor+Cenicrivroc combo Ph2b TANDEM readouthttps://prod.novartis.com/sites/www.novartis.com/files/q3-2020-investor-presentation.pdf
TXR和allergan/Abbive的Cenicrivroc (CCR2/5)联合用药Ph2b TANDEM study，2020年下半年已经做完，估计今年在诺华的Q1 earnings或者6月的EASL上能看到数据，也有可能直接在学术期刊上发表结果。
大家对CVC这个产品持观望态度，之前allergan买的时候大家就说数据出来有点confusing。本来说单药2b实验奔着NASH resolution去的，结果出来没达到主要终点，然后就改口说咱们得看fibrosis improvement。虽然fibrosis improvement是二级终点，但是总是有点打哪儿指哪儿的感觉。
这个实验2020年9月份就做完了，结果一直没出来。考虑到大公司只有特别大的数据时间才专门发公告，一般就放在quanterly earning里面捎带说了（Semaglutide的breakthrough designation就是捎带在的SEC filing里而已），很难说这个实验结果到底怎么样。
字面上讲，Tropifexor降脂，CVC改善纤维化，双剑合璧，说不定就行了呢？如果真的可以成，也不枉诺华专门做了个fixed dose combination。
Cenicrivroc Ph3 AURORA datahttps://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03028740
三期实验2021年一月初结束，估计结果要么就在Abbvie/allergan的Q1 earning发布（差不多5月初左右），或者就6月的EASL发布，最晚估计11月的AASLD肯定能看到。
这个三期实验是2017年初开始的，基本同一时间诺华宣布了要用自己的FXR Tropifexor做联合用药。之后17年底出来的Ph2b进一步数据确认了CVC纤维化改善的作用，然后诺华才在2018年下旬开始了上面说的TANDEM联合用药实验，用的是fixed dose combination剂型。
具体结果不确定，不过上面和FXR连用的TANDEM study应该能给一些信号。
Pegbelfermin Ph2b FALCON-1 and FALCON-2 datahttps://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03486899https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03486912
两个实验一个是针对纤维化F3的患者，一个是针对肝硬化患者。感觉上是BMS知道这个从Ambrx买的FGF21不能和Efruxifermin以及BIO89-100正面硬碰硬，只能在临床实验设计和目标患者群体上差异化。
两个实验都是去年都做完了，结果迟迟没有出来，估计可能在今年的Q4 earnings（1-2月）或者2020年年报（4-5月）发布。最晚在EASL和AASLD发布出来。
冥冥中感觉，如果结果真的好，大家应该已经知道了。之前Ph2a实验的数据就和另外两个FGF21比逊色不少。
Q3
TERN-101 Ph2a LIFT datahttps://www.ternspharma.com/1-12-21-terns-completes-enrollment-in-phase-2a-clinical-trial-of-tern-101-in-nash-patients
这是从礼来买来的产品，之前在几个临床一期实验里都没看到瘙痒，但是看到了和其他FXR可以媲美的C4和FGF19信号，说明target engagement没什么问题。说不定这真是个best-in-class FXR呢，毕竟连Metacrine的FXR都看到了瘙痒。
这个时间点选的蛮讨巧，资本市场背景噪音很少，投资会议也比较少，如果是positive data应该会有更好的资本市场反馈。
Q4 & EY
BIO89-100 Ph2 paired biopsy, open label cohort datahttps://ir.89bio.com/news-releases/news-release-details/89bio-provides-business-outlook-2021
89bio看完Akero的活检数据后补了一个cohort，虽然是open label，但是如果能看到histology improvement，绝对会是加分项。
BIO89-100今年也要开Ph2b，在进度上可能落后Akeor 6个月，不知道在临床实验方案设计上会不会像Akero一样给大家一些新想法。
另，这个两个FGF21的CMC都不容易，不知道clinical supply的供应是否会影响两个产品的进度，也不知道这高的很COGS会不会影响产品未来在欧美市场之外的商业化前景。
Danuglipron GLP-1R small molecule diabetes Ph2 datahttps://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03985293
NASH的ph2b计划2021年下半年开始，Pfizer应该是计划先在这个糖尿病二期里面更多看一些药效，以及产品安全性。这个实验数据估计在今年的ADA上看不到，可能要等到2021 Q4的季报或者2021年R&D day才能看到。但无疑会是个重磅消息。
TERN-501 Ph1 datahttps://www.ternspharma.com/1-19-21-terns-announces-fda-clearance-of-ind-application-for-tern-501
这是在resmetirom和VK2809之后跑的最快的THRbeta了，年底的一期数据里面应该可以看到LDL 的信号，可以作为potency的一个early proxy。
如果产品研发进度和目前计划的一样，TERN-501和TERN-101（FXR）会在2022年初开始Ph2a实验，这将是第一个FXR+THRbeta的二期实验，从机理上来讲，应该可以看到synergy。
考虑到resmetirom2022年三期结果出来，不太可能在近期考虑和其他FXR连用；VK2809活检数据也是2022年出来，再加上是个前药，也不太可能和其他FXR连用，Terns的这个combo实验会对NASH领域小分子药物连用有蛮大的影响。
OCA Ph3 REVERSE for compensated cirrhosis read outhttps://ir.interceptpharma.com/static-files/f3ca739d-006e-465f-ae47-b7abb7fb09e4
OCA Ph3 REVERSE数据2021年底出来。这是在代偿性肝硬化患者中做的实验，终点也是FDA设置的标准纤维化改善并且NASH无恶化。这个数据可能会提供多一些数据来看FXR激动剂对纤维化的作用，说不定也从侧面证明Not all FXRs are created equal.
不过从FDA之前的CRL的态度来看，OCA的有效性需要很高才能掩盖50%瘙痒的副作用，更不用提LDL升高的副作用。Intercept在JPM也说了NASH NDA resubmission会主要依靠之前REGENERATE Ph3数据。
冒失的推断一下，如果今年intercept不能说服FDA，明年初resmetirom三期结果出来之后，OCANASH适应症上市估计难度非常大。（PBC的获批也可能有被撤销的风险，感兴趣的去翻翻公司2020 Q3 earnings，Ph4 cobalt trial出了些问题）
1、Resemitrom 两个三期
2、Aramchol三期
3、HM15211 ph2b （就是三靶点的那个）
4、礼来Tirzepatide Ph2b （GLP/GIP）
5、TERN-201 Ph1b （VAP-1 inhibitor, BI/Pharmaxis退场之后现在已经算是first-in-class了）
6、LG Chem的LR-20056 Ph1 （VAP-1 inhibitor）
7、Metacrine的FXR+SGLT2 combo Ph2a
8、Pfizer的ACC+DGAT2 combo Ph2b
9、Terns的FXR+THRbeta Ph2a combo也要开始（第一个FXR+THRbeta combo)
希望2022年里，Resmitrom稳扎稳打，Aramchol能给点小惊喜，再来几个postive ph2b，加上VAP-1新靶点给点力，combo勇往直前，这样就终于能让整个NASH领域起飞了吧。
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