NASH专栏 | 非酒精性脂肪肝炎领域2020回顾漫谈

2019年，NASH领域的各位朋友经历了很多困难与挫折。在2021年新年伊始之际，在此与您共同回顾过去两年NASH领域的一些难点与现状，与君共勉！

2019年：

• Gilead ASK1 selonsertib结果不尽人意，重度纤维化F4患者中不达终点，F3患者中同样也不达终点，即使和ACC+FXR连用，最终结果依旧令人遗憾。

• Cymabay 的PPAR-delta的首要问题是无法看到肝脏脂肪降低，年底时在安全性问题上出现了插曲，随后NASH和PBC实验都被暂停了（2020年出现了转折，但是有关NASH的研究未继续）。

• Conatus的Caspase inhibitor Emricasan临床试验失败。

• Intercept的奥贝胆酸OCA的结果显示，有效率为25%以及近一半的瘙痒率。

2020 :

• OCA FDA CRL和Elafibranor三期失败，但是Semaglutide（GLP-1），Efruxifermin（FGF21），Aldafermin (FGF19) 的postive data，以及Lanifibranor （PPAR-delta）带来了意外的惊喜。

• 下半年整个NASH领域形势利好，其中包括宣布上市的公司Metacrine及Aligos，试验数据可人的89bio及Madrigal，启动联合用药实验的辉瑞ACC+DGAT, 诺华FXR+SGLT。年底的美肝会里面诺和诺德和吉利德联合用药的实验结果，再加上诺华Tropifexor的结果（虽然有些许争议），带给了大家继续前行的勇气。

• 目前肝脏活检数据增加，而没有活检数据的临床二期实验支撑相对薄弱。

• 针对没有活检数据的临床二期实验，建议包含肝脏脂肪含量的测量MRI-PDFF，以及准备跟Semaglutide（GLP-1）和Resmitirom（THR-beta）比。相对来讲，只有肝药酶数据的实验优势不明显。

• Combo成为目前领域的主流，不仅是Pfizer、Novartis、Gilead这样的大公司，Biotech也开始涉足combo（Metacrine的FXR+SGLT2）。

• 和SGLT2做combo是个好的方式，目前市面上已经上市了四个（JnJ， BI， Merck，AZ），但是要留意每个的专利期，再看看是否之前有NASH数据，但是这或许是个给潜在买家示好的好机会。

以上为2019年及2020年的相关总结，仅供参考。以下内容专业性较强，大家可以选择性阅读。

在此声明，文章里的大部分都是陈述个人观点，难免有失偏颇，包括上面的几条总结。

以下罗列事件均提供了相关链接，每个事件都是公开信息。如感兴趣，可搜索链接查看公告和数据发布的原文，查找更多相关信息。

2020

Feb 24th

NGM Aldafermin（FGF19）Phase 2 cohort 4 positive data

https://ir.ngmbio.com/news-releases/news-release-details/ngm-bio-announces-positive-preliminary-topline-liver-histology

• 肝脏活检数据优秀，虽然aldafermin每天一针对患者依从性不好，但是能有效的逆转纤维化，值得认可。
• 虽然是二期实验，但是这个Cohort 4是biopsy confirmed F2 and F3 patients，相当于一个mini phase 2b实验。
• 除了分别看经典的两个肝活检的临床重点（NASH完全缓解，纤维化改善大于一级），NGM还分析了两个终点同时达到的情况。也就是说在分别分析了A和B之后，继续分析了A and B（OCA的临床三期终点是A or B)。另外还分析了NAS打分降低至少2分的患者比例，直接把有效应答率拉到了60%+。
• 只要药效明显，把终点定的苛刻点未尝不是好事儿。Set the bar higher.

Mar 31th

Akero Efruxifermin（FGF21）Ph2 positive data

https://ir.akerotx.com/news-releases/news-release-details/all-akr-001-dose-groups-met-week-12-efficacy-endpoints-nash

• 虽然这次只有肝脂肪MRI-PDFF和转氨酶ALT的数据，但是数据很惊艳，在大于30% liver fat这个标准下，应答率高达80%。
• 在发布优秀的noninvasive数据后，相关公众反应建议增加biopsy数据。其后，Akero在有30% liver fat reduction病人里面选择，进行了biopsy，于6月底发布了结果。
• 同时，Akero设计了一个肝硬化的cohort C，而且在biopsy平行还加上了FibroScan，如果结果出来看到肝硬化的病人biopsy有改善，且FibroScan打分还相对应有了改善，那么这可能成为一款解决代偿肝硬化这一临床急需的药物，未来临床上使用就成了神药一般的存在，无论是降低肝脏脂肪还是缓解甚至逆转肝硬化都是一把能手，再加上每周一针的给药间隔，其他在研产品压力将加剧。
• Akero的CEO是Gilead的前CMO，临床实验设计出色。也难怪投资人都热捧Akero。
• 但是EFX这个产品的安全性一直有些让人揪心，之前也看到过CNS副作用，动物实验里还有bone loss。总觉得在代谢疾病领域里面玩儿，最好别hit the target too hard，太给力的药未必是最好的药。

May 6th

Novo Nordisk Semaglutide (GLP-1) Ph2 data at Q1 earning

https://investor.novonordisk.com/q1-2020-presentation/?page=23

• 作为已经上市的重磅炸弹，索马鲁肽的作用机理就基本注定了NASH resolution应该能看到有效。毕竟去除了the underlying metabolic insult，患者胃口欠佳，进食不多，相对肝脏里堆积脂肪自然就减少了，体重也会下降。
• 公布的NASH resolution数据良好，思考过后发现，索马鲁肽还真可能是第一批能最终上市的NASH产品。而且有大量现成的安全性数据，在临床上推广阻力应该不大。有个大药企来blaze trial，对后续能上市的NASH产品都是好事儿。

May 11th 

Genfit Elafibranor Ph3 data

https://ir.genfit.com/news-releases/news-release-details/genfit-announces-results-interim-analysis-resolve-it-phase-3

• 结果一出来大家心都凉了半截，开始反复念叨post hoc analysis真是不靠谱，同时也开始念叨PPAR这样在糖尿病领域验证过的靶点也靠不住了。再看一眼将近15%的对照组数据，不知道说点啥好。

May 11th

Cymabay Seladelpar （PPAR-Delta）come-back 

https://ir.cymabay.com/press-releases/detail/482/cymabay-reports-first-quarter-2020-financial-results-and-provides-corporate-update

• Cymabay在2019年11月停掉了全部seladelpar的临床实验，包括NASH和PBC，因为发现在NASH的二期实验里，有患者发生了可能是治疗相关的interface hepatitis。
• 后续公司邀请了8个读活检片子的专家，大家一起“会诊”发现这些异常和药物无关。Seladelpar就复活了，NASH是玩不动了（NASH dose也比PBC大得多），PBC还是可以的。集中注意力搞PBC看起来还挺有前途。公司随后和FDA沟通，然后也按部就班的开始了PBC三期实验。

Jun 29th

Intercept OCA （FXR） complete response letter 

https://ir.interceptpharma.com/news-releases/news-release-details/intercept-receives-complete-response-letter-fda-obeticholic-acid

• 这事儿打了大家个措手不急，由于FDA在guideline里明确的终点，OCA明明达到了，却暂未通过申请。新闻报道后，业内各种呼声都说FDA is moving the goal post。但是通过查看有效性数据及过半的瘙痒不良反应，OCA作为长期用药的潜质还需观察。
• 尽管如此，后续的二期三期临床试验还有很多，若干年后回溯，说不定这CRL只是大浪来之前的一个小水花而已。

Jun 15th

Inventiva Lanifibranor Ph2b positive data

https://inventivapharma.com/inventivas-lanifibranor-meets-the-primary-and-key-secondary-endpoints-in-the-phase-iib-native-clinical-trial-in-non-alcoholic-steatohepatitis-nash/

• 在大家普遍认为另外两个“精准”的PPAR效果差强人意，对这个Pan PPAR希望不大时，Lani却是在各个维度上结结实实的证明了产品的有效性。NASH Resolution和fibrosis improvement随便挑，连在一起还是分开看都好使。
• 凭借这漂亮的数据，Inventiva转身就在nasdaq做了个dual listing，赢得了wall street investor的关注。

Jun 30th

Akero Efruxifermin (FGF21) biopsy data from data 

https://ir.akerotx.com/news-releases/news-release-details/akero-announces-strongly-positive-histological-data-across-all

• 虽然只是活检了有应答的受试者，但是在NASH resolution和fibrosis improvement两个终点的表现优秀，尤其是纤维化改善。
• 投资人很买账，公司股票一波大涨，带着隔壁邻居89bio也涨了一波。

Aug 27-29th, 

Nidufexor Ph2 data At EASL

“Relative change in percent hepatic fat was greater with 100 mg than with 50 mg of nidufexor, and both declines were greater than with placebo. About 70% of people assigned to 100 mg of nidufexor, 50% assigned to 50 mg, and under 5% assigned to placebo had at least a 30% drop in hepatic fat measured by MRI-PDFF”“The most frequent adverse events (with 100 mg, 50 mg, and placebo) were pruritus (54.1%, 29.5%, 15.0%), nausea (18.9%, 11.4%, 5.0%), increased urine protein/creatinine ratio (18.9%, 18.2%, 7.5%), and hyperglycemia (10.8%, 9.1%, 0%).”

https://www.natap.org/2020/EASL/EASL_38.htm

• 虽然瘙痒还是个大问题，但是FXR能强有力的降肝脏脂肪得到了有力证明。

Sep 14th

89Bio FGF21 data

https://ir.89bio.com/news-releases/news-release-details/89bio-announces-positive-topline-results-its-phase-1b2a-trial

• 虽然降脂不如akero的EFX，但是安全性可能要好一些，尤其考虑到EFX在之前看到过tremor的CNS副作用。另外，biweekly dosing也可以是差异化的点。
• 因为没有biopsy数据，投资人有着明显顾虑。89bio随后开了个新cohort，就做histology，也给自己在2021年加了个额外的data point。

Sep 15th

Metacrine (MTCR) IPO 

https://www.globenewswire.com/news-release/2020/09/16/2094217/0/en/Metacrine-Announces-Pricing-of-Initial-Public-Offering.html

• FXR作为主打项目，目标是找到能强力降肝脏脂肪但是不引起瘙痒的FXR激动剂，公司有独家的chemical scaffold。早期数据是看到了MET409没有瘙痒，target engagement也很好，但是也不幸的看到了DDI。所以赶紧跟上了back up program MET642。
• MTCR还准备涉及combo，2021年一开年就开了一个和恩格列净的联合用药的二期实验。在此之前，恩格列净有个小型二期NASH实验看到有些positive signal。

Sep 15th

Pfizer R&D day

https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-investor-day-features-significant-number-pipeline

• Pfizer两个降脂的MoA做二期combo了，虽然只做了6周，但是降脂作用立竿见影。
• 两个MoA中，里面一个有副作用升高甘油三酯，需要另外一个降低甘油三酯，两个需要在一起相互抵消。再加上BID dosing，让人感觉少了点什么。感觉上还不如THRb来的痛快。不过如果降脂能力能领先THRb，那将十分值得关注。
• Pfizer的风格挺彪悍，这个portfolio里面的MoA都是奔着降低肝脏脂肪去的，ACC DGAT KHK的二期实验都是6周（一般其他企业都做12周），而且都看到了蛮好的MRI-PDFF数据，虽然每个产品都有一些安全性隐患。
• Pfizer还有个大家都爱不释手的GLP-1R小分子，现在正在做糖尿病的二期实验，如果真的能最终成药，很可能是一个巨大的重磅炸弹。

Oct 1st

Madrigal Resmetirom（THRbeta）Ph3 NAFLD open cohort data

https://ir.madrigalpharma.com/news-releases/news-release-details/madrigal-pharmaceuticals-announces-three-abstracts-accepted

• 这个NAFLD三期实验和NASH同时开始，主要终点就是安全性，说白了就是给未来产品临床使用铺路。里面设计的这个open label cohort有点show off的感觉，给大家看看既然咱们都玩儿肝脏降脂，有我在你们都别玩儿了就。
• 目前OCA NASH上市前景不定，Resmetirom就应该是第一个获批的NASH药物了，三期里面看到强烈的降脂作用大家都不惊讶，如果还能看到降纤维化，那就Homerun了。
• Madrigal公司表达过对联合用药并不十分热衷，如果一个药能解决的问题，用两个药的意义就不大了。如果强烈降脂（remove the insult）能最终直接转化成缓解或者逆转纤维化，那么这个说法就没问题。还是让三期结果do the talking。

Nov 13-16th, 

Tropifexor （FXR） Ph2b biopsy data at AASLD 

https://www.natap.org/2020/AASLD/AASLD_118.htm

• 虽然histology endpoint不给力，但是降肝药酶，降脂，降体重都没问题。之后的临床推进做单药三期不太现实，只能试试联合用药，和自己的SGLT1/2试试，和allergan/abbvie的CVC结果2021年出来，说不准还真能行。
• 这个结果让大家开始嘀咕，FXR到底主要是降纤维化的（比如奥贝胆酸OCA）还是降脂的？这两者是否有因果关系？（降脂到了一定程度就可以降纤维化），这个因果关系目前还未建立起来。可能后面各种MRI-PDFF对应的活检数据增加后会看到更明显的相关性。 

Nov 13-16th

Semaglutide + Firsocostat + Cilofexor Ph2b data at AASLD 

https://assets.website-files.com/5f3d77cd56d46907a50fb8d9/5f9d9c2057efc43f55b78db7_2020%20TLMdX%20Late-breaking%20Abstracts-%20Oct%2030.pdf

• 相对来讲，Combo还是比单药好一些，但是这几个加在一起还谈不上additive，更别提synergistic。索马鲁肽更受关注。

• 再次说明索马鲁肽是真的好。

展望2021

2021年，今年多个ph2b和Ph3实验都在进行中或者即将开始（FGF21 Efruxifermin, GLP-1 Semaglutide, PPAR Lanifibranor, THR-beta resmetirom, Pfizer ACC+DGAT combo, Novartis FXR+SGLT1/2 combo, etc)。与前两年相比，情势明朗了很多。But at the end of the day, we have to let the data talk。

如果上面这些2020的信息梳理可以给在NASH领域耕耘的各位提供一些价值，可以让大家再多一些信心继续前行，那就再好不过了。

—END—

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