FDA批准第63个小分子激酶抑制剂特泊替尼（tepotinib）上市，用于MET跳突非小细胞肺癌

2021年02月03日，德国默克（Merck KGaA）旗下EMD Serono宣布，美国FDA已加速批准口服MET抑制剂特泊替尼（tepotinib，EMD 1214063，Tepmetko）上市，用于治疗携带MET外显子14（METex14）跳跃变异的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。

特泊替尼（tepotinib）是全球上市的第一款MET抑制剂（于2020年3月由日本厚生劳动省首先批准上市），FDA批准的第二款MET抑制（第一款为卡马替尼）；同时是FAD批准的第63个小分子激酶抑制剂，也是FDA在2021年批准的第1个小分子激酶抑制剂。

这一批准基于一项有152名携带METex14跳跃变异的晚期或转移性NSCLC患者参与VISION 2期临床试验，验结果显示：替波替尼（tepotinib）在初治和经治患者中的总缓解率均达到43%。初治和经治患者的中位缓解持续时间（DOR）分别为10.8个月（95% CI，6.9-NE）和11.1个月（95% CI，9.5-18.5）。67%的初治患者和75%的经治患者的缓解持续时间为6个月以上，30%的初治患者和50%的经治患者的缓解持续时间为9个月以上。

特泊替尼（tepotinib）是默克内部发现的一种口服MET激酶抑制剂，可强效、高度选择性抑制由MET（基因）改变——包括MET第14号外显子跳跃突变、MET扩增或MET蛋白过表达引起的致癌信号，具有改善携带这些特定MET改变的侵袭性肿瘤患者治疗预后的潜力。除了NSCLC之外，默克也正在积极评估特泊替尼（tepotinib）联合新疗法治疗其他肿瘤适应症。

MET14 号外显子跳跃突变与肿瘤

c-MET属于酪氨酸激酶受体超家族成员。HGF 是目前发现的 c-MET 的唯一配体，主要表达于间质细胞，也可表达于肿瘤细胞，通过自分泌机制发挥作用。HGF的结合导致细胞内激酶域中酪氨酸残基的c-MET二聚化和反磷酸化，并使MET结合域内酪氨酸残基进一步磷酸化。这种自磷酸化会导致信号传导效应因子的募集，进而激活下游信号通路，如Ras/Raf/MEK/MAPK等途径。 

c-MET信号通路

c-MET 通路异常激活主要包括 MET 14 号外显子跳跃突变、MET 扩增和 MET 蛋白过表达 3 种类型。而MET 14 号外显子跳跃突变是 NSCLC 的一项独立的预后不良指标，并且是 NSCLC 的一项独立致癌因素。

MET 14 号外显子周围剪接位点的突变类型（上游端（c.2888）突变主要影响剪接受体位点，下游端（c.3088）突变影响剪接供体位点）

• 2014 年美国癌症基因研究组（The Cancer Genome Atlas，TCGA）通过对 230 例肺腺癌的 mRNA 和 DNA 高通量测序结果进行序列比对分析，发现约 4% 的肺腺癌存在 MET 14 号外显子跳跃突变（MET exon14 skipping mutation）。
• 之后发现， NSCLC 中MET 14 号外显子的剪接位点突变率为 3%～4%，肺肉瘤样癌（pulmonary sarcomatoid carcinoma，PSC）中突变率更是高达 4.9%～31.8% 。另外其他癌症类型如胃癌（7.1%），结直肠癌（0-9.3%），脑胶质瘤（0.4%）都发现了MET基因的14号外显子跳跃式突变。
• 而在接受EGFR-TKI治疗发生耐药性的患者中，大约有50%是T790M突变的，另有约20%的患者为c-MET扩增。这些发现，使得c-MET成为了研究人员开发癌症（尤其是非小细胞肺癌）靶向药物的热门靶点之一。

MET14 号外显子跳跃突变激活机制——减少降解，增加MET蛋白稳定性

MET 14 号外显子跳跃突变的发生机制示意图

• MET 14 号外显子编码的近膜结构域是 MET 的关键负性调控区，包含一段半胱天冬酶裂解序列（ESVD1002）和一个 E3 泛素连接酶 c-CbI 酪氨酸结合位点Y1003。
• MET 14 号外显子两侧剪接供体及受体位点的突变都可能导致 MET 基因转录后前 mRNA 的剪接过程中 14 号外显子随其两端的内含子一同被剪接，从而产生缺少 MET 14 号外显子的成熟 mRNA，通过核糖体翻译产生缺少近膜结构域的 47 个氨基酸序列的 c-MET 蛋白，即 Y1003 和 c-Cbl 结合位点缺失的截短型 MET 受体，也即 MET 14 号外显子跳跃突变。
• 而该突变使得 c-Cbl 无法结合 c-MET 蛋白，将导致 c-MET 蛋白的泛素化和蛋白降解受限，增加 c-MET 蛋白的稳定性，引起 MET 下游信号的持续激活，最终成为致癌因子，导致肿瘤发生。

‍‍‍‍‍其他MET抑制剂‍‍‍‍‍

2020年，MET抑制剂迎来爆发，为坚持下来的企业带来希望。日本和美国先后批准2个MET抑制剂上市，均用于治疗携带MET 14号外显子跳跃突变的非小细胞肺癌。

• 2020年3月25日，日本厚生劳动省（MHLW）批准全球首个MET抑制剂Tepotinib上市，来自德国默克公司。

• 2020年5月6日，美国FDA加速批准诺华制药研发的MET抑制剂Capmatinib（卡马替尼）上市。

• 2020年5月29日，和黄中国医药科技有限公司宣布，中国国家药品监督管理局（NMPA）已受理其研发的MET抑制剂沃利替尼（savolitinib，HMPL-504，AZD-6094）的新药上市申请，用于治疗MET外显子14跳变的非小细胞肺癌（NSCLC）。这是国内首个申报上市的MET抑制剂，也是沃利替尼（savolitinib）的全球首个新药上市申请。

中国制药企业对MET的未来看好，超过13个中国公司研发的MET抑制剂正处于临床研发阶段：

来源：医药观澜

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