2020年的诺贝尔化学奖颁给了两位女性科学家Emmanuelle Charpentier和Jennifer A. Doudna。让她们获奖的正是被称为“基因魔剪”的CRISPR/Cas9基因编辑技术。一经问世，在相关医药研究中科学家们就开始尝试应用CRISPR技术。6月26日，Intellia Therapeutics（以下简称Intellia）与Regeneron共同宣布体内CRISPR/Cas9基因编辑药物NTLA-2001临床I期试验取得积极结果。NTLA-2001是Intellia第一款通过静脉注射给药的体内基因编辑的药物管线，用于治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性（Transthyretin amyloidosis，ATTRv）。该项研究的数据结果同时发表在The New England Journal of Medicine上。NTLA-2001是一款在体内进行基因编辑的创新疗法，它通过脂质纳米颗粒（LNP），包装靶向TTR基因的CRISPR基因编辑系统。ATTR患者由于TTR基因发生特定突变，导致肝脏产生错误折叠的转甲状腺素蛋白。NTLA-2001通过非病毒LNP递送，可以在肝脏特异性敲除TTR基因，从而降低错误折叠的TTR蛋白的表达。本次公布的试验数据共涉及6名患者，3名位于低剂量组（0.1 mg/kg），3名位于高剂量组（0.3 mg/kg）。所有患者在给药后的第28天将被检测体内血清中突变型TTR蛋白含量。结果显示，NTLA-2001表现为剂量依赖型，静脉给药28天后低剂量组TTR表达水平平均降低52%，高剂量组TTR表达水平平均降低87%。其中一名患者TTR水平下降96%。另外，给药28天后，并没有出现严重不良事件，且没有NTLA-2001剂量相关的脱靶事件发生。NTLA-2001降低TTR水平的初步临床结果（图片来源：Intellia公司官网）遗传性ATTR淀粉样变性（hATTR）是一种罕见的进展性、系统性、致死性遗传性神经疾病，是由于TTR淀粉样蛋白异常形成和聚集并沉积在全身多个器官和组织，包括周围神经、心脏、肠道、眼睛、肾脏、中枢神经系统、甲状腺和骨髓而导致的。目前，治疗hATTR患者的标准疗法主要有2种，能够将TTR蛋白水平降低80%，同时，患者需要长期接受治疗。其中，Alnylam的RNAi药物Onpattro每三周注射一次；Ionis的ASO药物Tegsedi每周注射一次。而NTLA-2001有望实现“一次给药、长期治愈”的目标，成为hATTR的最佳疗法。同时，也有可能成为首个基于CRISPR的基因编辑疗法。得益于NTLA-2001的成功，基因编辑类股当日普涨。Intellia股票暴涨50%，NTLA趁热打铁募资4亿美元。Beam Therapeutics——股票当日上涨16%Beam基于单碱基编辑技术，通过重写基因组中的单个碱基，在目标DNA序列上产生精确的可预测和有效的基因修饰。目前，碱基编辑器可以提供多种基因编辑效果，从而进行治疗性基因干预，包括：纠正引起疾病的点突变（Gene Correction），修改基因以产生保护性突变（Gene Modification），激活基因表达（Gene Activation），沉默基因表达（Gene Silencing），多重编辑（Multiplex Editing）。Beam的研发管线按照递送技术，可分为电穿孔、非病毒载体、病毒载体三类。其中，电穿孔技术用于血液疾病的肿瘤治疗，基于电穿孔技术治疗镰状细胞病和β-地中海贫血的进展最快，已进行临床试验申报。非病毒载体技术主要用于治疗肝脏疾病，包括α-1抗胰蛋白酶缺乏症、糖原贮积症1a型等。病毒载体技术主要用在眼科疾病的治疗，包括Stargardt病（也叫眼底黄色斑点症，多为常染色体隐性遗传病，常见于近亲结婚的后代）等。得益于NTLA-2001的成功，Beam股票当日大涨16%。CRISPR Therapeutics——当日上涨7%CRISPR Therapeutics正在开发多元化体内外CRISPR疗法。该公司目前有四种候选药物:CTX001、CTX110、CTX120和CTX130。其中CTX001临床进展最快，它通过切割一种抑制胎儿血红蛋白（HbF）产生的BCL11A基因起作用。在体外，CTX001通过电穿孔引入患者自体造血干细胞，然后将其回输到患者体内，可以产生含有高水平HbF的红细胞，用于治疗血液中氧运输受损的遗传疾病，例如β-地中海贫血和镰状细胞病。在治疗重度镰状细胞病（SCD）患者的I/II期临床试验中，接受单剂量输注CTX001的重度SCD患者，快速实现了强劲、持久、泛细胞HbF高水平表达，同时减少了痛苦和使人衰弱的镰状危象。CRISPR Therapeutics研发管线（图片来源：CRISPR Therapeutics官网）得益于NTLA-2001的成功，CRISPR Therapeutics股票当日大涨7%。Editas Medicine的核心产品为AGN-151587（EDIT-101），是一款基于CRISPR技术的基因编辑疗法，它将编码Cas9的基因和两个指导RNA（gRNA ）装载进AAV5病毒载体。目前正在进行AGN-151587临床试验，通过将CRISPR基因编辑系统直接递送到眼睛，以删除引起遗传性失明的基因突变，治疗先天性黑蒙症（LCA）10型。先天性黑朦症是一类遗传性视网膜退化疾病，至少在18个基因上的基因突变可以导致这种疾病。它是遗传性儿童失明最常见的原因。Editas Medicine产品管线多集中在眼部罕见病的治疗。Editas研发管线（图片来源：Editas官网）得益于NTLA-2001的成功，Editas股票当日大涨6%。近年来，以CRISPR/Cas9为代表的基因编辑技术为生命医学带来革命性变化，人们对基因编辑、基因治疗等新技术寄予厚望，期待在临床治疗方面大放异彩、攻克顽疾难症。此外，中国在精准医疗领域政策发布也非常密集，对基因编辑等技术给予大量支持。比如将精准医疗上升为国家战略，计划在2030年投入600亿元。2017 年 4 月印发《“十三五”生物技术创新专项规划》，点明发展“新一代基因操作技术”。作为一种新的医学领域，基因编辑疗法正在深刻地改变着制药业的面貌，但还并未发展成熟，对此人类还需要进行更长时间的探索和发现，比如脱靶效应，以及人体应用的伦理和安全性问题等。当然还有监管、审批、定价、支付等也是基因治疗商业化过程中必然遇到的问题，还需各方长时间的探索和发现。相信未来随着研究深入和技术进步，监管政策和支付体系日渐完善，基因治疗将大放异彩。
专栏作家：小时光生化与分子生物学背景，曾从事食管鳞癌的分子分型工作，熟悉各实体瘤的发病机制和用药方案。现以发现和传播知识为谋生手段，学无止境，希望自己永远保持谦虚的心态和可塑性，和各位同道一起迎接医药领域的黄金时代。
参考：
1. Intellia and Regeneron Announce Landmark Clinical Data Showing Deep Reduction in Disease-Causing Protein After Single Infusion of NTLA-2001, an Investigational CRISPR Therapy for Transthyretin (ATTR) Amyloidosis. Retrieved June 26, 2021, from https://ir.intelliatx.com/news-releases/news-release-details/intellia-and-regeneron-announce-landmark-clinical-data-showing；
2. Creating transformative gene-based medicines for serious diseases；
3. 各公司官网。
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