基石药业IDH抑制剂拟纳入优先审评，国内外多家企业布局

关键词：艾伏尼布；优先审评；IDH抑制剂

7月26日，CDE官网显示，基石药业艾伏尼布片的上市申请拟纳入优先审评，拟定适应症为：携带易感IDH1突变的成人复发性或难治性急性髓系白血病患者。艾伏尼布（ivosidenib，Tibsovo）是基石药业2018年从Agios制药公司引进的一款针对IDH1基因突变癌症的强效口服靶向抑制剂。

ivosidenib是Agios制药公司研发的一款同类首创IDH1抑制剂。IDH1是一种代谢酶，其基因突变存在于包括急性髓系白血病、胆管癌和神经胶质瘤在内的多种肿瘤。2018年7月，ivosidenib被FDA批准用于治疗经FDA批准的伴随诊断检测确诊的携带易感IDH1突变的突变复发/难治急性髓系白血病(R/R AML)成人患者。2021年5月，该药治疗携带IDH1突变的经治胆管癌的sNDA获FDA受理，且被纳入优先审评。

此外，ivosidenib联用阿扎胞苷治疗方案于2019年4月被FDA授予治疗新诊断的携带IDH1基因突变的、年龄至少75岁且因为其它合并症无法使用强诱导化疗的AML成人患者的突破性疗法认定。2019年12月，该药又被FDA授予治疗携带经FDA获批检测法检出的IDH1突变的复发或难治性骨髓增生异常综合征（R/R MDS）的突破性疗法认定。

在国内，ivosidenib治疗携带IDH1基因突变的复发或难治性AML患者的注册性 I 期桥接试验申请获NMPA批准。2020年10月，该药又被纳入CDE发布的《第三批临床急需境外新药名单》。如今艾伏尼布上市申请拟纳入优先审评，这将进一步加速其在国内的上市进程。

国内外多家企业布局IDH抑制剂市场

IDH，即异柠檬酸脱氢酶，是参与细胞能量代谢三羧酸循环中的限速酶，催化异柠檬酸氧化脱羧生成α-酮戊二酸(α-Ketoglutarate，α-KG)及CO2。按照催化特性，IDH家族可分为两大类，即NAD+依赖型的IDH3（包括α、β和γ三个亚型）和NADP+依赖型的IDH1和IDH2。

研究发现：IDH1和IDH2基因突变会导致细胞内致癌代谢物2-羟基戊二酸（2-HG）的积聚，在AML、神经胶质瘤、软骨肉瘤、前列腺癌、黑色素瘤和胆管癌等多种肿瘤中均有发生，而IDH3突变并不常见。而且，IDH还被编入《WHO中枢神经系统肿瘤分类指南》必检项目中，成为指导脑胶质瘤分型和预后的关键基因。

IDH是目前肿瘤治疗领域的热门研究方向，目前全球已有两款药物获批上市，即Idhifa（enasidenib）和Tibsovo（ivosidenib）。Enasidenib是新基与Agios 制药公司共同研发的一款IDH2抑制剂，于2017年8月被FDA批准用于治疗携带IDH2基因突变的成人复发或难治性AML，不过其治疗IDH2突变阳性、复发或难治性AML的III期研究IDHENTIFY没有达到总生存期的主要终点。Ivosidenib是Agios 制药公司研发的一款IDH1抑制剂，2018年7月被FDA批准用于治疗携带易感IDH1突变的突变复发/难治性AML成人患者。

此外，目前还有多款在研IDH抑制剂，如Vorasidenib（新基与Agios制药公司）、IDH305（诺华）、BAY1436032（拜耳）、DS-1001（第一三共）。其中Vorasidenib是新基与Agios制药公司共同研发的一款广谱的IDH1/IDH2抑制剂，能同时抑制IDH1m和IDH2m，其单药治疗IDH突变晚期实体瘤（包括低级别胶质瘤，LGG）的1期剂量递增临床研究（NCT02481154）结果显示：vorasidenib在每日一次剂量<100mg时表现出良好的安全性，并且在复发或进展性IDH1/2突变的低级别胶质瘤患者中表现出初步的临床活性。BAY1436032是拜耳研发的一款IDH1抑制剂，Ⅰ期临床试验结果显示：BAY1436032在IDH1突变的实体瘤患者中具有良好的安全性及耐受性，并在一小部分低级别胶质瘤（LGG）患者中显示出肿瘤抑制和持续的客观缓解。

近年来，我国药企如和黄医药、海和生物、海辰药业等企业积极布局IDH抑制剂市场，不过大多处于I期临床。

• HH2301是海和生物与上海药物所共同研发的一种新型、高效、特异性的mIDH1抑制剂。临床前研究显示：该药具有优异的体内外抗肿瘤活性，在所有测试种属中均有良好的药代动力学性质和安全性。2020年5月，该药在美国获批临床，拟用于治疗 IDH1 突变的实体瘤包括晚期胆管癌、软骨肉瘤和胶质瘤。2021年3月，该药在国内获批临床。

• HMPL-306是黄医药自主研发的一款IDH1/2双重抑制剂，拟开发适应症为伴有易感IDH1/2突变的血液肿瘤和实体肿瘤。据了解，HMPL-306有望解决潜在IDH突变体转化，将IDH1转化为IDH2，或反之。目前，该药正在进行一项评估其治疗带有IDH1或IDH2突变的复发或难治性恶性血液肿瘤患者的1期研究。

• SH1573是圣和药业独立研发、具有自主产权的IDH2抑制剂，主要适应症为IDH2突变的AML。

• TQB3455是正大天晴和赛林泰医药联合申报的1类新药，拟开发用于针对IDH2基因突变的实体肿瘤和AML。不过目前正大天晴已宣告终止该药的开发。
  

• KY10001是昆药集团自主研发的一款针对IDH1基因突变实体瘤的选择性抑制剂，2020年11月在国内获批临床。
  

除了自主研发，我国药企也从外企引进IDH抑制剂。2019年8月，海辰药业从意大利Nerviano Medical Sciences S.r.l.公司后者的在研IDH（异柠檬酸脱氢酶）抑制剂候选化合物（项目代号 I111b）。2020年9月，葆元医药从第一三共引进IDH1抑制剂DS-1001（新代码为AB-218）。

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