头对头 | 被安进25亿美元收购的Teneobio和被明显低估的和铂医药
一、前言
近年来，双特异性抗体（双抗）成为一条备受关注的赛道，全球大约200个双抗项目处于临床开发的各个阶段，截止目前只有4款双抗产品获批上市。7月27日，这个火热的赛道传来了一条重磅消息。全球生物制药巨头安进（Amgen）和美国生物技术公司Teneobio宣布达成协议，安进将以25亿美元收购Teneobio，包括一笔9亿美元的首付款和16亿美元的里程碑付款。
这无疑“火上浇油“，让这个千帆竞发、百舸争流的领域更加火热和值钱。那么，如何看到这笔收购？它对于中国新药研发企业和关注双抗赛道的中国投资界有怎样的启示呢？我们以和铂医药为例进行一下细致的分析。
二、此次收购的重要意义
安进是双抗赛道的老将，很早就精心布局，于2012年以11.6亿美元收购了德国公司Micromet，获得了该公司开发的BiTE（ Bispecific T cell enger ）技术平台，并进一步开发了其第二代BiTE平台（HLE BiTE）。基于BiTE平台开发的双抗Blincyto®已于2014年被批准上市。
此次对Teneobio的收购使得安进获得Teneobio专有的双特异性和多特异性抗体技术，并获得Teneobio全人重链抗体平台及其它相关技术以进一步增强安进现有的抗体开发能力。
与此同时，安进极为重视Teneobio的创新性T细胞衔接器双抗平台，该平台将作为安进现有BiTE双抗平台的补充亦或是升级换代，保持安进在T细胞衔接器领域的领导地位。
在本次收购中，除了获得Teneobio的多个技术平台，安进还获得了处于临床早期开发阶段的T细胞衔接器双抗TNB-585，TNB-585有望成为安进的前列腺肿瘤治疗领域的又一创新产品，将和安进现有的处于临床开发的T细胞衔接器双抗AMG160和AMG509进行同场竞技。
作为全球生物制药的领导者和龙头企业，安进的本次大手笔收购一方面再次验证了以Teneobio为代表的拥有全人源转基因小鼠和双特异性抗体等核心技术平台的生物技术公司的市场价值和潜力。
值得注意的是，在本次收购之前，Teneobio已经将旗下多个处于早期临床或临床前的产品分拆成多家子公司，包括：TeneoOne、TeneoTwo、TeneoFour、TeneoTen等。其中子公司TeneoOne的处于临床一期阶段的靶向BCMA/CD3的T细胞衔接器双抗TNB-383B已于6月26日被另一生物制药巨头艾伯维（Abbvie）收购。和TNB-585一样，TNB-383B也产自于Teneobio的全人重链抗体平台和T细胞衔接器双抗平台；早在2019年初，艾伯维向Teneobio/TeneoOne支付了高达9000万美元以支持其TNB-383B的临床开发。
三、平台，平台，平台
常言道，单抗看靶点，双抗看平台。这表明了平台对于抗体药物尤其是双抗药物研发的重要性。我们下面来看看几个重要的平台。
随着创新药研发的不断深入和技术水平的不断突破，可以提高药物和抗体发现速度的技术平台的在新药研发进程中显得愈发重要。而在抗体药物的研发过程中，全人源抗体平台更是目前产业内先进而成熟的代表，也是药物开发的大趋势。从四十多年前杂交瘤技术诞生开始，治疗性抗体药物从鼠源抗体、人鼠嵌合抗体、人源化抗体，一步步走向全人源抗体。目前有超过30个全人源抗体被FDA批准上市，其中超过70%的全人源抗体是利用转基因小鼠平台开发的，其他的则是利用噬菌体或酵母展示等技术开发的，这说明了转基因小鼠平台开发全人源抗体具有更好的成药性和开发效率。
图表一：抗体药的发展
资料来源：弗若斯特沙利文，和铂医药招股书材料
全人源转基因小鼠是将编码人的抗体的基因片段导入到小鼠体内，同时将小鼠自身的抗体基因失活，使得小鼠体内通过人的抗体基因片段重组得到人源抗体。由于编码抗体的基因片段繁多且复杂，因而制备全人源转基因小鼠的技术门槛非常高，而且还有很高的专利壁垒需要逾越。以Genpharm/Medarex公司（现为百时美施贵宝公司）的HuMAb技术平台和Genesys/Abgenix公司（现为安进公司）的XenoMouse技术平台为代表的第一代全人源转基因小鼠平台已经带来了数个重磅产品（例如，纳武单抗和伊匹木单抗等等），也开启了利用全人源转基因小鼠开发抗体药物的新时代。另一方面，Genpharm公司和Genesys公司围绕着转基因小鼠平台的技术竞争和长达数年的专利纠纷是堪称教科书级别的精彩故事（详见微信公众号“知识分子”转载的长文《两只小鼠的江湖》），凸显了该领域极高的技术和专利壁垒。
近年来，以再生元公司（Regeneron）的VelocImmune小鼠为代表的第二代全人源转基因小鼠平台崭露头角，逐渐成为开发全人源抗体药物的主流。第二代转基因小鼠的免疫系统经过了优化，相较于第一代平台能够产生更强的免疫反应，继而产生更为成熟且具有更高亲和力的抗体。同样，这类平台的技术门槛和专利壁垒依然很高。在全球范围内，仅有再生元、Ligand Pharmaceutical、Kymab、和铂医药等少数公司拥有全球专利保护的第二代全人源转基因小鼠平台，其稀缺性不言而喻。而能够产生全人源重链抗体（HCAb）并具有全球专利保护的转基因小鼠技术平台更是凤毛麟角。
图表二：全球主要第二代转基因小鼠平台
资料来源：弗若斯特沙利文，格隆汇整理
双特异性抗体（双抗）是一类在天然单克隆抗体基础上通过蛋白质工程技术制备出的重组抗体。双抗可以同时结合两种不同的抗原或者同一个抗原上的不同表位，因而可以实现一些单抗或者单抗组合无法实现的作用机制和功能效果。由于每个常规的单克隆抗体都有两个相同的重链和两个相同的轻链（即H2L2结构），那么，用两个不同抗体产生的双抗分子的多肽链就会来源于两个不同的重链和两个不同的轻链。因此，双抗开发中最主要的技术挑战是解决链的错配问题，即怎样从数个不同的重链和轻链的组合中获得具有正确的链配对的分子。除了knob-into-hole (KiH) 、CrossMab、WuxiBody、共有轻链等技术外，更多的技术平台通过使用单链可变区抗体片段（scFv）来减少错配副产物的数量。尽管scFv广泛应用于多种双抗结构，但是scFv结构并非天然存在。它利用一个柔性的多肽链来协助重链可变区VH和轻链可变区VL的缔合，这种相互作用往往弱于其天然的抗体结构，使其可能发生错误的蛋白折叠并导致聚集。因此，从常规抗体转换成scFv结构后，经常需要进一步的精细的抗体工程工作来优化分子，使其更加稳定。
另一方面，骆驼体内存在一种天然缺失轻链的抗体，即重链抗体（HCAb），只包含一个重链可变区（VHH）和两个重链恒定结构域。HCAb的VHH可以单独表达出来并保持原有的活性，被称作纳米抗体。由于没有轻链的存在，HCAb或者纳米抗体就天然地没有轻链错配的问题，因而非常适合用来产生双特异性抗体。
事实上，几乎所有基于scFv的双抗结构都可以有对应的“HCAb”版本，只需要把其中的scFv部分替换成HCAb的VH结构域；下图列出了部分基于HCAb的双抗结构。
图表三：基于HCAb的双抗结构
资料来源：华人抗体公众号文章“中国双抗平台巡礼-和铂医药篇”
Ablynx公司是最早利用骆驼的重链抗体来开发纳米抗体的生物技术公司，其被赛诺菲于2018年以39亿欧元（48亿美元）收购。在国内，金斯瑞生物和药明生物等公司也分别利用骆驼纳米抗体来开发双抗技术平台。而Teneobio与和铂医药则另辟蹊径，利用转基因鼠来产生全人源重链抗体，并在此基础上开发极具特色的双抗平台。
利用重链抗体（HCAb）作为“结构模块”来构建双特异性抗体甚至多特异性抗体有着明显的优势。第一，分子更小且结构更简单：HCAb的VH只有常规抗体的Fab的四分之一大小，而且天然地没有轻链错配的问题。第二，HCAb是天然存在的抗体结构：无论是骆驼来源的HCAb还是转基因小鼠产生的全人源HCAb，都是经过动物体内的自然选择和进化过程得到的，一些分子属性已经得到优化，后续抗体工程工作较少。而且，全人源HCAb可能在免疫原性和成药性方面更有优势。（详见微信公众号“华人抗体”的文章《中国双抗平台巡礼-和铂医药篇》）
但是产生全人源重链抗体的技术门槛极高，这是因为无论是人，还是小鼠或大鼠的体内都没有天然的重链抗体。Harbour Mice平台的发明人Frank Grosveld博士创造性地构建出缺失抗体轻链基因的转基因小鼠，并利用转基因小鼠体内的自然选择和进化过程来优选出可以稳定存在的全人源重链抗体。目前在世界范围内，只有和铂医药的Harbour HCAb小鼠平台和Teneobio的UniRat大鼠平台可以产生全人源重链抗体并拥有全球知识产权保护。有趣的是，在Frank Grosveld博士研发出HCAb转基因小鼠后，他迅速对相关技术进行了全球专利布局并成立了公司Harbour Antibodies（后被和铂医药收购）。Frank Grosveld博士的专利使得其他竞争者无法做出类似的转基因小鼠产品，于是Teneobio转向开发重链抗体转基因大鼠来规避相关专利问题。
四、手握三大神器的和铂医药
和铂医药拥有全球专利的两个全人源抗体转基因小鼠平台（Harbour Mice H2L2和HCAb），并率先引进了大中华区第一台Berkeley Lights Beacon单细胞光导系统构建起高效的抗体发现平台。随后，和铂医药在HCAb平台基础上进一步打造了HBICE技术平台来开发免疫细胞衔接器双特异抗体。在集成了多个技术平台后，和铂医药建立了完备的抗体药物开发技术全平台体系，并将多款创新抗体候选药物推进到临床或临床前阶段。
由于技术门槛和专利壁垒，拥有专有技术平台的生物技术公司非常稀有。拥有一个全球知识产权保护的核心技术平台已经非常难得，但是和铂医药却手握三大“神器”：全人源H2L2，全人源HCAb和HBICE免疫细胞衔接器双抗。由此可见，和铂医药的技术优势是显而易见的，而在世界范围内也很难找到相应的标的。
图表四：和铂医药的专有抗体技术平台
资料来源：和铂医药路演材料
和铂医药的Harbour Mice H2L2平台是第二代全人源转基因小鼠平台，产生的抗体具有全人源可变区和大鼠恒定区，然后经过快速的体外重组过程可以得到全人源的全长抗体。Harbour Mice H2L2平台是所有第二代全人源转基因小鼠平台中唯一的采用大鼠恒定区基因的小鼠品系。大鼠恒定区的引入一方面改善了小鼠体内抗体成熟机制，并有利于后续的B细胞筛选过程，另一方面也能突破再生元公司等其他技术平台的专利壁垒。
Harbour Mice H2L2平台已经在世界范围内被数十个生物制药公司和学术机构所使用和验证，并有数个来自于该平台的产品进入到临床开发阶段。例如，Harbour Antibodies把源自H2L2平台的CD47抗体授权给美国生物技术公司SurfaceOncology进行临床开发；美国生物技术公司Celldex Therapeutics也利用H2L2平台开发了CD40抗体；在去年新冠全球蔓延时，和铂医药把从H2L2平台发现的新冠中和抗体47D11授权给制药巨头艾伯维进行临床开发；国内的生物技术公司怀越生物则利用该H2L2平台开发了4-1BB抗体等。
和铂医药的Harbour Mice HCAb平台是新一代全人源转基因小鼠平台，可产生全人源重链抗体。全人源重链抗体和其衍生的全人源纳米抗体具有与骆驼纳米抗体的相似的性质。例如，体积小且组织穿透性好；可以结合特殊的靶点表位；没有轻链错配，适合做双抗。而且全人源重链抗体相较于骆驼重链抗体在免疫原性和成药性方面更有优势。此平台作为开拓新一代技术的创新工具，其应用范围不仅只有双抗，更包含了CAR-T、诊断、偶联物载体等一系列领域，可谓前景广阔。
作为世界上仅有的两个全人源重链抗体平台之一，Harbour Mice HCAb占领着技术制高点也把控着相关技术的全球专利布局。和铂医药自然对其视为独门绝技，而极少外传。和铂医药只对极少数甄选的合作伙伴开放基于该平台的合作，而更多地是利用该平台进行创新药物分子开发。和铂医药在HCAb平台上开发了新一代的抗CTLA-4全人源重链抗体HBM4003，临床前数据显示其有着良好的抗肿瘤活性和安全性，目前正在全球多地开展临床研究。在2019年，和铂医药曾公布消息称将HCAb平台授权给世界顶级制药企业做全人源抗体开发，但是具体信息没有进一步公开。另外，安进公司在2018年发表一篇学术论文称利用得到授权的Harbour HCAb开发了针对FGF21受体的双表位双特异性抗体。这进一步说明，各大制药企业也都开始在全人源重链抗体应用方面进行布局。
对于专注于抗体药物开发的生物技术公司，双抗领域始终是竞相发力的一个领域。虽然和铂医药HCAb平台可以应用于各种不同的双抗结构、靶点组合和作用机制，但是和铂医药近两年在双抗管线布局方面更多聚焦于免疫细胞衔接器，并在HCAb平台基础上进一步开发了HBICE双抗平台。这与大多数围绕PD-1/PD-L1构建双抗管线的生物技术公司有很大的不同。这也充分说明了和铂医药就如何在同质化竞争日趋激烈的研发环境中打造差异化的创新产品，有其深刻的考量（详见微信公众号“华人抗体”的文章《中国双抗平台巡礼-和铂医药篇》）。和铂医药同时聚焦T细胞激活的“第一信号”和“第二信号”，将CD3双抗和4-1BB双抗齐头并进。这种双抗管线极具特色，不仅在国内生物制药公司中绝无仅有，即使在国际上也只有罗氏、赛诺菲、再生元等大型制药企业有如此布局。
和铂医药选择免疫细胞衔接器切入到双抗赛道，一方面是由于免疫细胞衔接器双抗的作用机制能够实现抗体组合无法实现的效果，即“1+1 > 2”的作用；另一方面是由于利用HCAb设计双抗的结构更加灵活，更容易开发新型的多价双抗，例如“2+1”非对称结构的双抗。和铂医药正在利用其专有的HBICE技术平台构建一系列免疫细胞衔接器产品管线。
HBM7020是和铂医药利用HBICE平台开发的靶向BCMA/CD3的双抗，有着与Teneobio的TNB-383B类似的“2+1”结构，其包含了一个优化的CD3结合域和两个BCMA结合域，因此具有高效率和高选择性的杀伤BCMA阳性肿瘤细胞的作用，同时能控制细胞因子的释放。HBM7020目前处于临床前开发阶段，其大中华区权益已授权给国内知名药企。HBM7020的临床前数据已经在2020年Cell Engager Summit会议上发布。
HBM7008是和铂医药利用HBICE平台开发的全球首创的靶向B7H4/4-1BB的双抗，利用靶向B7H4高表达的肿瘤细胞，在肿瘤微环境中特异性激活4-1BB, 避免出现类似Urelumab单抗的毒副作用。HBM7008目前处于临床前开发阶段，相关的临床前数据已经在2020年PEGS Boston会议期间发布。
此次安进与Teneobio的并购交易很可能会进一步坚定业界对T细胞衔接器双抗的信心，并促使和铂医药等领先该赛道的生物技术公司加速推进其相关产品。
综上所述，手握三大技术平台“神器”的和铂医药已经形成了具有自身特色的丰富而差异化的产品管线，管线内拥有多个同类首创和潜在同类最佳的优质自研资产。另外，和铂医药的技术平台的价值也不断地在近年来的对外合作中所体现。在这些对外合作中，不乏礼来、艾伯维、百济、信达等知名企业，也有Erusmas MC、Wistar、Mount Sinai、Dana-Farber等国际超一流学术研究机构。由此可见，其平台价值是受到国际行业和学术界双重认可的领先技术平台，这在国内外同类企业中实属罕见。
五、Teneobio与和铂医药的头对头比较
新技术和高壁垒项目往往因为投资者对其的了解不深，市场预估困难，而使得估值较难确定或存在较大分歧，此时以相似技术的国际并购为出发点，就可作为分析此类项目估值的重要参考要素之一。由于核心技术平台极为相似，Teneobio非常适合作为和铂医药的参考对标公司。下表列出了Teneobio与和铂医药在技术平台和产品方面的比较。
图表五：Teneobio与和铂医药的比较
此次安进公司的高达25亿美元并购价值，体现了其对Teneobio的技术平台和产品管线的价值的认可。与Teneobio相比，在技术平台方面，和铂医药除了有HCAb和HBICE双抗平台，更有H2L2平台；在产品管线方面，和铂医药在HCAb和HBICE平台基础上开发了HBM4003、HBM7008、HBM7020等多个产品，还通过许可引进并快速推进了两个目前已经处于后期临床开发阶段的突破性创新产品。由此看来，和铂医药目前估值约为70亿港元，显然是被相当低估，从这个角度来看，和铂医药值得关注。
六、结语
未来随着中国创新药市场竞争的加剧，创新药企业想要脱颖而出，就必须研发出更多、更好的创新药，而这个过程的核心之一就是药物开发技术平台。“问渠那得清如许，为有源头活水来”。当技术平台不断发展创新，才有可能带来创新药的持续更新迭代。
可以预测，基于其国际领先技术平台的稀缺性和其深厚科研实力带来的创新性，拥有全人源重链抗体平台和免疫细胞衔接器双抗平台的和铂医药，有望帮助当下的中国新药行业打破“靶点扎堆”、“同质化严重”等困境。与此同时，作为一个颇具投资价值的标的，和铂医药的长期价值将随着中国创新药市场的不断发展而逐步凸显。
让我们一起拭目以待！
参考文章
安进公司新闻：Amgen To Acquire Privately Held Teneobio For $900 Million In Cash With Future Contingent Milestone Payments
艾伯维公司新闻：AbbVie Exercises Right to Acquire TeneoOne and Lead Asset TNB-383B for the Potential Treatment of Relapsed or Refractory Multiple Myeloma
Teneobio公司网站：https://teneobio.flywheelsites.com/
和铂医药公司网站：https://www.harbourbiomed.com/
《两只小鼠的江湖》
《中国双抗平台巡礼-和铂医药篇》
和铂医药招股书及路演材料
安进公司论文：Shi SY, 等. A biparatopic agonistic antibody that mimics fibroblast growth factor 21 ligand activity. J Biol Chem. 2018;293(16):5909-5919. doi: 10.1074/jbc.RA118.001752.
其它公开资料
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