肿瘤双抗时代崛起ing！

自2009年首款 EpCAM /CD3双抗Catumaxomab获批上市，双抗药物历经10余年的开发研究，逐渐进入爆发期。回顾2021的新药成绩，在PD1/PDL1免疫浪潮之后，双抗与ADC、CAR-T成为了肿瘤下一波浪潮的新宠儿。

淋巴瘤/白血病的双抗成绩

血液细胞在发育过程中，会持续携带特异统一的抗原靶点，如B细胞的CD19和CD20，髓系干细胞的CD123等。这也成为了其肿瘤治疗中绝佳的药物结合靶标。目前市面上形成了大量的以CD3和这些靶标构造的双抗药物。列举几款经典类型。

Blinatumomb获批ALL，继续在DLBCL二次突破

2014年基于众多研究结果，Blinatumomab获批用于CD19阳性的急性淋巴细胞白血病的治疗。在TOWER研究中，Blinatumomab治疗经治复发难治的ALL患者，相比对照组，完全缓解率CR为34%：16%，中位OS为7.7：4.2月。成为了首个在血液肿瘤获批的双抗药物。随后，在2016年JCO和2020年的Leuk Lymphoma杂志上分别发表了多篇Blinatumomab在B细胞淋巴瘤的临床疗效，在一项汇总性研究中，Blinatumomab治疗经治复发难治的弥漫大B细胞淋巴瘤患者，获得了23%的CR率。

Epcoritamab数据优异见刊柳叶刀

作为CD20与CD3的双抗，Epcoritamab以优异的疗效成为了B细胞淋巴瘤中的代表性双抗，目前在上市申请中。其治疗复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）患者的1/2期临床试验EPCORE NHL-1结果发表在2021年顶尖期刊《柳叶刀》杂志上，通过皮下注射治疗68例患者，获得68%的总缓解率，其中 45% 为完全缓解（CR）。

罗氏双雄Glofitamab和Mosunetuzumab

CD3/CD20双抗上除了上述艾伯维的Epcoritamab，罗氏的Mosunetuzumab和Glofitamab也是同类竞品的佼佼者。二者在B细胞淋巴瘤中的有效性和完全缓解率与Epcoritamab相近，成为B细胞淋巴瘤治疗中的潜力股。

在2021年ASH大会上，Mosunetuzumab报告了其在复发难治滤泡淋巴瘤的关键II期阳性结果，三线及以上治疗的有效率高达80%，CR率为60%。

Flotetuzumab挑战AML初战告捷

CD123在髓系造血干细胞表面高表达，基于此以CD123和CD3为基础的flotetuzumab双抗研发用于AML的治疗，在CD123阳性的复发AML的患者中，获得了30%的完全缓解率，成绩斐然。

多发性骨髓瘤的双抗成绩

与淋巴瘤白血病细胞相似，骨髓瘤细胞在成熟过程中，也具有特异统一的靶点如CD38、BCAM及GPRC5D等，基于这些靶标抗原以及CD3形成了大批的骨髓瘤双抗药物。

在后线治疗复发难治骨髓瘤患者中，获得了61%-83%的高水平的有效率，成为了骨髓瘤新药研发中的黑马。

在2021年ASH大会上，又更新了多款双抗药物在MM的最新战绩。

Teclistamab药物I/II期结果更新，疗效确切！

Teclistamab是BCMA xCD3的双抗，此次ASH更新了其在复发难治MM的I/II期研究MajesTEC-1结果。获得了62.0%的有效率，其中CR率为28.7%。确立了BCMA x CD3类双抗在MM的有效性。

两款BCMA x CD3新双抗，I期结果优秀。

此次ASH新公布了两款BCMA xCD3双抗药物的I期结果，REGN5458双抗获得了51%的有效率，ABBV-383获得了53%的有效率。数据相近，I期结果如此可看，十分值得期待后期数据。

Talquetamab开创新靶标双抗成绩

GPRC5D被认为是继BCAM之外的另一MM可用靶标，此次ASH公布了首款GPRC5D/CD3双抗Talquetamab I期成绩，两个剂量组的有效率分别为70%和66.7%！

实体肿瘤的双抗成绩

双抗在血液肿瘤发展如火如荼之余，也向实体肿瘤开启了探索之路。基于双抗的多向性，各式各样的双抗在实体肿瘤中开展研究，首先总览一些汇总表格。

①以CD3为基础的双抗

②以免疫为基础的双抗

③以两种肿瘤靶标为基础的双抗

可以看到，实体肿瘤的双抗构型模式更加多样性，但由于靶标的特异性不够强，实体肿瘤的双抗出圈之路要比血液艰辛。但目前已有多种药物报道了成功结果，部分获批。

Catumaxomab

卡妥索单抗是最早上市的应用于肿瘤治疗的双抗药物，在2009年于德国获批上市，批准腹腔灌注用于标准治疗无效或不可行的EpCAM阳性肿瘤引发的恶性腹水的治疗。2017年因商业原因停止生产推出市场，但2020年全球再次兴起了该药的新临床用途的研究开展，在国内，由凌腾医药提交的膀胱癌灌注治疗和腹膜转移的胃腺癌治疗的临床试验获CDE默认许可，开启了该药的再上市之路。

该药是基于CD3的双抗，结合了介导细胞间黏附的在上皮细胞高表达的EpCAM靶点，在其经典研究IP-REM-AC-01种，相比对照组，卡妥索单抗可以明显延长卵巢癌/胃癌/非卵巢癌腹腔转移患者的无穿刺时间、PFS和OS，在腹腔转移这一常见但长期不受制药关注的疾病领域仍具有巨大潜力。

Amivantamab（JNJ6372）

JNJ6372是去年获批的一款基于EGFR和MET两个常见肺癌靶点的双抗，获批上市的适应症是EGFR较为难治的20ins肺癌类型，以36%的有效率填补了EGFR的该领域多年空白，上市思路很有借鉴价值。

而该药的价值远远不止步在EGFR20ins，更多的是基于MET与EGFR耐药之间的千丝万缕的关系，而被期待用于EGFR各代靶向药物耐药的患者，这部分的人群比例巨大，药物需求较大。在去年的ESMO大会上，该药的CHRYSALIS-2研究结果更新报道，采用JNJ6372联合三代EGFR靶向药Lazertinib联合治疗既往奥希替尼和化疗耐药的EGFR突变的晚期肺癌患者。在既往奥希替尼和化疗失败的即作为3/4线用药入组的患者，有效率为41%，疾病控制率为69%。是目前奥希替尼耐药后适用人群最广疗效最高的治疗方式。而该药已经开展了与奥希替尼的一线临床研究，有望掀起肺癌靶向领域的双抗变革之路。

ZW25

ZW25是同时结合两个非重叠HER2表位的非对称结构双抗（ECD4-曲妥珠，ECD2-帕妥珠表位），可通过双重阻断HER2信号、增强结合并去除细胞表面的HER2蛋白、强的抗体效应功能等发挥抗肿瘤作用，为百济从Zymework合作引进。该药目前开展了针对胆道癌、胃癌、乳腺癌、结直肠癌等多个癌种的临床研究，有望最快在2022年提交上市申请。

①胆道癌

2021ASCO GI大会上，ZW25（20mg/kg，Q2W）治疗20例HER2扩增的胆道癌，ORR 40%，DCR65%，中位DOR 7.4月。

②胃癌/胃食管癌

ZW25治疗HER2阳性的经治的胃/胃食管癌患者，其中75%接受过曲妥珠治疗，单药ORR 33%，mDOR 6个月；在联合化疗后可进一步提高患者响应，ORR达到54%，mDOR 8.9个月。

③在经治的HER2阳性的实体肿瘤，整体ORR为40%以上。目前管线丰富。

国内正在开展的双抗研究

其实，双抗药物离我们并不遥远，据国内徐瑞华教授2021年发表的一篇统计文章显示，目前国内也有大量的双抗药物在开展临床试验，肿瘤患者可以积极参加，提早享受双抗带来的治疗希望。

结语 

目前全球已经有多种成熟的双抗构建平台，常见的包括：基于CD3的BiTE双抗平台、基于VH /VL链接的DART双抗平台、通过两条多肽链反向配对形成的四价抗体TandAbs双抗平台、通过连接两个或多个抗体分子的VH区域的双纳米双抗平台。以上成熟的平台构型技术，极大加速了双抗药物的研发，形成了目前大批的双抗药物在研。

从大的类型上，目前的双抗出现了多款经典类型：

①由能结合T细胞的CD3和肿瘤靶点抗体组成的双抗，这类药物可以通过双抗将T细胞和肿瘤细胞拉近，在发挥单抗阻断肿瘤生长信号的同时，发挥T细胞的直接杀伤作用。此类药物目前多用于血液肿瘤治疗，成绩斐然；

②以免疫机制为基础的双抗，如PD1/CTLA4、PD1/LAG3、PDL1/TIM3双抗等，鉴于免疫对于肿瘤治疗的广谱性，此类双抗具有巨大潜力；

③靶向肿瘤两个靶标抗原的双抗，这些靶标往往在通路机制上具有关联性，如获批的靶向EGRF和MET的双抗JNJ6372、HER2/HER3、EGFR/DLL4双抗等；

④靶向同一靶点的不同结合部位的双抗药物，如HER2×HER2的ZW25。众多构建模式也充分体现了双抗在成药上的各种可能和巨大潜力。

回到临床实际，本文我们回顾了目前双抗药物在患者获得具体疗效成绩。双抗时代的徐步到来，也将为肿瘤患者带来新的希望。

参考：1、Bispecific Antibodies: FromResearch to Clinical Application2、Antibody–Drug Conjugates for B-Cell Lymphomas: A Summary Resource3、Dose escalation of subcutaneousepcoritamab in patients with relapsed or refractory B-cell non-Hodgkinlymphoma: an open-label, phase 1/2 study4、Bispecific Antibodies inMultiple Myeloma: Present and Future5、Phase I MonumenTAL-1: GPCR5D x CD3 Bispecific Antibody Talquetamab in Relapsed/Refractory Multiple Myeloma6、Emerging immunologicalstrategies: recent advances and future directions

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