疯狂的想法：武装CAR-T细胞，使其成为生产抗癌药物的“微型药房”

撰文 | nagashi     编辑 | 王多鱼     排版 | 水成文

免疫疗法是当前肿瘤治疗领域的大热门，并在肿瘤治疗中展现出极佳的效果，嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）更是其中的重要代表。CAR-T疗法为癌症治疗注入了活力，尤其是对患有某些血液类癌症。

遗憾的是，尽管CAR-T在治疗血癌方面效果显著，但目前的CAR-T疗法仍有一些局限性。其一是CAR-T细胞只能杀死含有它们设计来识别的标记物的癌细胞，癌细胞可以通过变异来“逃避”这种治疗。其二是CAR-T细胞可能会“耗尽”——甚至会被癌细胞本身抑制。最后，现有的CAR-T细胞大多只对血癌有效，对肺癌、乳腺癌等发病人数更多的实体瘤无能为力。

2021年12月30日，美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心的研究人员在 Nature 子刊 Nature Chemical Biology 上发表了题为：Engineering CAR-T cells to activate small-molecule drugs in situ 的研究论文。

该研究开发出了一种新的CAR-T细胞——SEAKER细胞（ synthetic enzyme-armed killer cells，合成酶武装杀伤细胞），它们可以直接向肿瘤输送杀伤性抗癌药物，既杀死含有癌症标志物的肿瘤细胞，也能杀死不含癌症标志物的癌细胞。更重要的是，SEAKER细胞即使在耗竭的情况下也能继续产生抗癌药物，并且这种药物不会被癌细胞抑制。

该研究的通讯作者 David A. Scheinberg 博士说道：“SEAKER是合成酶武装杀伤（synthetic enzyme-armed killer）细胞的缩写。这些细胞结合了免疫细胞寻找目标的能力和局部生成一种有效的抗癌药物的能力，具有双重效果。”

SEAKER细胞组合了一种关键的抗癌分子——AMS，它非常地强大，因此不能直接注射到血液中，以防杀死正常细胞，但是当它只在肿瘤中产生时，就能高效地杀死癌细胞。

独特的给药途径

实际上，这并不是第一例利用CAR-T细胞来提供额外治疗药物的研究。在此之前，几个研究团队已经证明，用CAR-T细胞制造抗体和细胞因子等免疫蛋白是可能的。但如何让CAR-T细胞产生一种小分子抗癌药物仍是一个棘手的问题。

为了寻求这种可能，团队设计了一个聪明的方法，他们将抗癌药物与另一种“掩盖”其功能的化学物质结合起来。结合后的药物没有抗癌功能，然后，他们对T细胞进行基因改造，使其产生一种酶，能够将这种掩盖分子从药物中去除，从而使其发挥抗癌功能。

用于SEAKER细胞的模块化前药设计

该研究的共同通讯作者 Derek S. Tan 博士表示：“与小分子药物相比，人类细胞非常擅长制造酶，所以CAR-T细胞也能够有效地制造酶，当无活性的前体药物被注射到血液后，它们会在全身循环，直至抵达肿瘤部位，CAR-T细胞感应相应的癌症标志物就会产生切割酶，释放前体药物的活性部分。”

研究团队在体外培养的癌细胞和小鼠模型上测试了他们的SEAKER细胞。在这两种情况下，SEAKER细胞对癌细胞的杀伤作用比普通的CAR-T细胞表现得更好。此外，研究团队还展示了他们的SEAKER细胞与几种不同的前药和几种不同的裂解酶协同工作，由此构建了一个“SEAKER平台”。

相比普通的CAR-T细胞，SEAKER细胞对癌细胞的杀伤效果更好

Derek S. Tan 博士强调说，这项研究具有“高风险、高回报”的特性，这是他们研究过的最疯狂的想法之一，非常令人兴奋，而现在，这个系统成功运作了起来！

更广阔的应用前景

研究团队已经在小鼠上验证了SEAKER细胞的作用，他们将该技术授权给了一家名为CoImmune的癌症免疫治疗公司，以开发用于人体试验的CAR-T新技术。

SEAKER细胞在肿瘤小鼠模型中表现出很强的抑癌作用

CoImmune公司的首席执行官 Charles Nicolette 博士表示：“这项研究让我们有机会更好地了解CAR-T细胞的局限性，并专门设计新的治疗方案，以解决消除肿瘤肿块和毒性的挑战。这一令人兴奋的合作将使我们评估这一全新的方法，并为实体肿瘤患者提供一种新的治疗选择。”

不仅如此，SEAKER技术的另一个吸引力在于它有多个可能的应用。你可以想象它被用来生产治疗其他疾病的药物，比如自身免疫疾病和感染，但目前的研究重点仍是癌症。研究团队表示，该疗法预计在未来2-3年内可以推向临床。

总而言之，为了克服现有CAR-T细胞的局限性，这项研究开发了一种新型的CAR-T细胞——SEAKER细胞，这种细胞可以表达一种酶，在肿瘤部位原位激活系统给药的小分子前药。

研究团队表示，这些合成酶武装的SEAKER细胞通过小分子前药表现出增强的抗癌活性，无论是在体外还是在小鼠肿瘤模型中。更重要的是，这个模块化的平台能够结合靶向细胞和小分子疗法来治疗癌症、自身免疫病和感染等多种疾病。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41589-021-00932-1

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