特别报道 | 明星公司今何在？十年过去了，这些生物技术公司还好吗？（合篇）
预计阅读时间： 58分钟
（图片来源：Fierce Biotech官网）
（一）Acceleron Pharma
总部：马萨诸塞州剑桥
成立时间：2003
2010年，Acceleron已经发展成为一家很不错的新兴生物技术公司。它与夏尔（已被武田于2019年1月收购）和新基（已被百时美施贵宝于2019年11月收购）建立了几个大规模合作伙伴关系，其治疗杜氏肌营养不良症的主要药物ACE-03正在进入中期开发阶段。骨质流失、贫血和癌症方面的早期项目也已启动。
2013年，公司完成大规模IPO，为其药物组合的临床试验提供资金，所有这些药物都是调节转化生长因子 β (TGF-β) 蛋白质超家族。
从那时起，尽管多年来面临许多挫折，Acceleron与BMS合作的Rebrozyl（luspatercept）已于2019年11月8日获FDA批准。FDA批准该药物治疗需要常规红细胞输血的β地中海贫血患者以及与骨髓增生异常综合征（MDS）相关的贫血患者。它在6月份在欧洲获得了相同的批准。
Rebrozyl被誉为第一个进入市场的新型红细胞成熟剂 (EMA)，被杰富瑞 (Jefferies) 的分析师预测为潜在的20亿美元重磅炸弹。它的大部分销售潜力被认为在于MDS，因为患有这种疾病的患者更多，bluebird bio的基因疗法Zynteglo可能会减少其在地中海贫血的市场。Zynteglo在美国的开发面临一些延误，已经在欧洲被批准用于治疗地贫。
Luspatercept（前身为 ACE-536）是2010年管线中的两个幸存者之一，另一个是 sotatercept（ACE-011），后者在地中海贫血临床研究中被淘汰，但仍在进行肺动脉高压（PAH）的临床测试，并在2020年早些时候在2期试验中达到终点。
针对PAH的3期注册性临床试验将于2020年底前开始。sotatercept还获得了FDA的突破性疗法资格和EMA的优先药物（PRIME）资格，这对于Acceleron发现的药物和迄今为止的任何PAH药物来说，这都是第一次。
肌肉生长抑制素抑制剂ACE-031难逃同类其它药物的命运，在DMD试验中失败，后续药物ACE-083在面肩肱型肌营养不良症和Charcot-Marie-Tooth (CMT) 疾病中也未达标，最终于2020年被放弃。2010年的另一个项目，dalantercept (ACE-041)，在 2期肾癌试验中失败，于2017年被停止。
随着Rebrozyl和进入后期开发的另一款药物即将产生收入，Acceleron在2010年“Fierce 15 班级”中稳稳地跻身成功者行列。尽管受到COVID-19危机的拖累，该公司在2020年第二季度从Rebrozyl的5500万美元销售额中获得了1100万美元的特许权使用费，并且在EMA批准该药物后，该公司还从其合作伙伴那里获得了2500万美元的里程碑付款。
今天，当我们打开Acceleron公司的官网，我们看到一个拥有上市产品的上市公司，公司目前股价为124.81美元，公司市值76亿美元。公司的管线非常聚焦。
公司获得“Fierce 15”称号时只有7岁，而今已经18岁了。管线非常聚焦和扎实。
我们祝愿这位正值韶华的Acceleron继续乘风破浪，明天更美好！
（二）Adimab
成立时间: 2007
CEO: Tillman Gerngros
Fierce Biotech 2020年9月的点评：
早在2010年，Adimab就为其抗体药物发现技术建立了一些合作，在此期间它一定做得很好。截至2020年上半年，该生物技术公司已与超过75家制药和生物技术公司合作，产生了340多个治疗项目，其中40个已进入临床试验。
Adimab没有开发自己的抗体药物，而是将其基于酵母细胞的表达平台用于为客户发现和优化抗体，包括双特异性药物。它说这种方法比传统技术更快、更容易，例如噬菌体展示技术或在动物系统中制造抗体。
一些合作项目在Adimab的内部开展工作，而其它合作项目则将其技术转移给合作伙伴的科学家。
GlaxoSmithKline、Biogen、Novo Nordisk、Merck & Co、Eli Lilly和Takeda都在其研发部门内使用Adimab的发现技术，Adimab的抗体项目中的大约三分之二来自这些“平台转移”交易，这通常涉及未来产品销售的首付款、里程碑付款和特许权使用费。
许多交易都是大手笔，但由于新药开发的失败率很高，成功的最佳标志是产品批准，而Adimab实现了这一目标，合作伙伴来自中国，那就是信达生物。2018年12月27日，信达生物制药携手礼来制药共同宣布，双方共同开发的创新肿瘤药物达伯舒®（重组全人源抗PD-1单克隆抗体，化学通用名：信迪利单抗注射液）正式获得国家药品监督管理局的批准，用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤的治疗。
2020年，这款PD-1药物的非小细胞肺癌适应症申请也在中国接受审评，礼来同意了一项价值超过10亿美元的许可协议，以在美国和其它地方开发该产品。
2020年标志着Adimab的另一个重要里程碑，当时它推出了Adagio Therapeutics，一个致力于利用Adimab的平台开发自己的药物的拆分公司。顺应2020年的需求，Adagio正在研究可以预防冠状病毒的抗体，包括COVID-19大流行背后的菌株SARS-CoV-2。
自成立以来，Adimab一直没有上市，到2015年，在一系列后期风险投资之后，它的价值已经超过10亿美元。它当然可以被视为2010年这一“班级”里的又一个成功者。
药时代点评：
Adimab公司最令我们惊艳的是它的合作伙伴矩阵，可谓是明星荟萃，大咖云集。
公司非常自豪地宣称自己已经帮助合作伙伴推进40多款药物进入临床试验阶段。
另一个吸睛之处就是Adimab的博士前项目（Predoctoral Program）。这个独特的历时24个月的项目为青年学生提供在创新性创业环境中积累有意义的研究经验的宝贵机会，专为希望在进入顶级研究生课程之前获得两年行业经验的个人而设计。
（三）Alder Biopharmaceuticals
成立于: 2004
CEO: n/a
Fierce Biotech 2020年9月的点评：
2010年，Alder Biopharmaceuticals仍处于起步阶段，尽管该公司刚刚与百时美施贵宝签署了10亿美元的协议，势头正盛。2019年10月，该生物技术公司不复存在，被丹麦制药商灵北以20亿美元的价格收购，该收购源于对偏头痛药物依替尼单抗（eptinezumab）的竞购战。收购后，公司更名为灵北西雅图生物制药公司。有意思的是，2010年，依替珠单抗还没有踪影。
2020年2月21日，FDA批准了依替尼单抗用于预防成人偏头痛，商品名VYEPTI™。这是第一个用于预防偏头痛的静脉疗法，让灵北有机会进军CGRP抑制剂偏头痛市场，与安进和诺华、礼来和梯瓦的药物抗衡，争夺市场份额。2019年，安进和诺华的Aimovig的销售额为3.06亿美元，礼来的Emgality为1.62亿美元，梯瓦的Ajovy为9300万美元。
Aimovig、Emgality和Ajovy都是通过皮下注射给药的，Vyepti是同类产品中第一个通过静脉输液给药的。这意味着它可以每12周给药一次，据Alder称其药物起效更快。相比之下，它的竞争对手每个月都需要注射。
不过，一些医生表示，他们将使用Vyepti作为备用选择，因为它需要在诊所进行管理，这促使Jefferies的分析师建议它最终可能会成为一个利基产品。2020年，艾伯维（AbbVie）和Biohaven等竞争对手的偏头痛口服疗法处于后期临床研究，有望提供对患者更友好的替代方案。
对于灵北而言，Vyepti符合其总体规划，将重点放在更广泛的中枢神经系统疾病上，超出其抑郁症和精神分裂症等精神病核心领域，实现销售多元化。
不过，这笔交易并不完全是关于Vyepti。2019年，Alder开始了垂体腺苷酸环化酶激活多肽 (PACAP) 抑制剂ALD1910的临床试验，它有可能成为一种避开拥挤的CGRP类别的偏头痛预防药物。
也有传言称Alder将成为灵北的抗体开发中心，这样可以充分利用其基于酵母的制造方法。
Alder在2010年的最大希望是与BMS合作的治疗类风湿性关节炎的IL-6抑制剂clazakizumab (ALD518)。该药物在BMS公司开展产品组合优先排序后于2014年回归Alder，但几年后它找到了一个新家，加拿大初创公司Vitaeris，该公司“老药新用”，开发该药物防止移植患者出现排斥反应。
在6月份达成收购协议后，Vitaeris和clazakizumab成为CSL Behring的一部分。
药时代点评：
Alder Biopharmaceuticals公司的官网已经无法访问。
药时代将继续关注Vyepti这款药物。
（四）Amira Pharmaceuticals
成立于: 2005
CEO: n/a
Fierce Biotech 2020年9月的点评：
Amira Pharma在入选 “Fierce 15”几个月后，于2011年7月被Bristol Myers Squibb 以3.25亿美元的现金预付款（外加1.5亿美元的额外里程碑付款）收购。这是2010年榜单中第二个被大型制药公司收购的公司。
Amira于2005年由三位科学家——Peppi Prasit、Jilly Evans和John Hutchinson创立，他们曾在默沙东公司合作，在哮喘重磅药物Singulair（孟鲁司特）方面取得了巨大成功。被收购之时，拥有17年安进工作经验的鲍勃·巴尔特拉领导公司，他后来成为Cirius Therapeutics的首席执行官。
BMS寻求的主要标的是名为AM152的小分子药。该药旨在治疗特发性肺纤维化和系统性硬化症 (SSc) ，该分子靶向LPA1受体，之后更名为BMS-986020。由于肝胆毒性， 特发性肺纤维化以及后续适应症银屑病的适应症开发被迫于2019年中止。
BMS还选择了一个处于临床前的autotaxin（ATX）项目，该项目可能对治疗神经性疼痛和癌症转移有用，但它没有出现在公司的管线清单中。
Amira引人关注的是在2008年与葛兰素史克达成4.25亿美元的合作之后，该合作专注于以AM103（GSK 2190914）为首的呼吸和心血管疾病候选药物，这是一款5-脂氧合酶激活蛋白 (FLAP) 抑制剂。它似乎与同类其它药物一起被搁置了起来，好像不是很顺利。
药时代点评：
祝贺公司找到了非常好的归宿！
（五）Anchor Therapeutics
成立于: 2008
CEO: n/a
Fierce Biotech 2020年9月的点评：
Anchor Therapeutics在2010年有很多进展。它有一项专注于G蛋白偶联受体 (GPCR) 的技术，GPCR是药物开发领域中一个成熟且富有成果的靶点。公司从风险投资人那里筹集了3000万美元；并先后与诺华和强生签署了首个合作伙伴关系，价值分别为2亿美元和4.8亿美元。
Anchor的前景在于其pepducin技术平台，该平台基于与疏水性脂质部分结合的短合成肽的使用。短合成肽可以渗透到细胞内膜上的受体，比大多数靶向小分子靶向并调节GPCR信号的效果要好得多。
其最领先的项目靶向CXCR4受体，具有吸引干细胞以帮助治愈骨骼和心血管损伤的潜力。该公司的首席执行官Frederick Jones，现在在投资集团BioAdvance任职，甚至一度将该平台比作单克隆抗体和RNA干扰革命的开端。
然而，公司的候选化合物似乎都没有跨越临床前开发阶段。Anchor于2013年停止更新其网站，因此推定其已不复存在。
药时代点评：
该公司应该是2010年15家“Fierce 15”明星公司中唯一一家以令人感到遗憾的方式退场的创业公司。这再次例证了新药研发不易，九死一生。
（六）Avila Therapeutics
（七）Catabasis Pharma
Fierce Biotech 2020年9月的点评：
Catabasis Pharmaceuticals在被列入2010 Fierce 15名单时仅仅2岁，彼时刚刚筹集了不到4000万美元的首轮融资，外界认为它具有很好的前景。后来虽然经历了起起落落，但它第一个药物edasalonexent (CAT-1004)，依然持续不断地推进着，最终于2020年11月完成III期临床。
与2010 Fierce 15名单上其它依然独立运营的公司不同的是，Catabasis在2010至2020的十年间，主要项目基本没有变化。这也代表一个新药在临床研究阶段所需要花费的时间段。
Catabasis公司首个进入临床试验的药物是NF-kB小分子抑制剂edasalonexent (CAT-1004)，该药物的潜在适应症为肌肉萎缩疾病杜氏肌营养不良症 (DMD)，并于2011年进入临床，DMD III期临床试验Polaris于2020年11月完成。
Catabasis公司表示，与DMD另一种疗法Exondys 51不同的是，edasalonexent可用于任何突变的患者。Catabasis还认为edasalonexent可以突破DMD的三个关键指标——改善肌肉功能、保护心脏功能和降低骨折风险。
然而，该项目并不是一帆风顺。2017年，edasalonexent的2期的顶线数据显示，该药物在改善31名DMD患者的小腿肌肉力量方面未能击败安慰剂，这个结果对公司股价造成严重破坏。2018年，在SREBP抑制剂CAT-2054中期临床失败后，公司放弃了该高胆固醇的候选药物，并且裁掉了21名员工，占总人数的42%。
联合创始人兼首席执行官吉尔米尔恩自2008年以来一直领导着公司，她认为MoveDMD的试验结果证明了edasalonexent具有安全性和潜在的治疗效果。
随后，来自开放标签扩展试验的结果揭示edasalonexent具有多方面的优势：首先，对肌肉功能的保持和其他身体机能有益，其次，显示肌肉损伤的生物标志物有所改善。
但是在Polaris DMD完成并有结果前，edasalonexent仍具有很高的风险。Wedbush Morgan的分析师表示，这种FIC药物在2025年的销售额可能达到5亿美元。
在2020年时，Catabasis公司在研究edasalonexent与Exondys 51在DMD领域联用，也在开发用于治疗弗里德赖希共济失调、肌萎缩侧索硬化症和囊性纤维化的NF-kB抑制剂。这些项目在当时被认为是公司未来发展的希望。
但截至发稿时，通过Catabasis公司官网了解到edasalonexent项目已被暂停。原因是edasalonexent III期试验（称为 PolarisDMD）未能达到主要终点和次要终点。这是自2011年进入临床以来，公司该项目遭遇的第二次失败。
药时代点评：
Catabasis Pharmaceuticals是一家罕见病药物开发公司。2015年6月，Catabasis在纳斯达克公开上市IPO，募集了六千万美元的资金，发行500万股，每股定价12元。
公司的年报显示，自项目启动以来，edasalonexent项目产生的直接总费用为6680万美元。edasalonexent项目的失利，意味着之前十年的研发心血都付诸东流。
不过，公司最近通过收购找到了新的研发方向。根据官网的新闻稿，Catabasis在2021年1月收购了专注于罕见病的创新药公司Quellis。此次收购为Catabasis带来了QLS-215项目。该药物旨在成为best-in-class的血浆激肽释放酶单克隆抗体抑制剂，用于治疗遗传性血管性水肿 (HAE)。该疾病是一种罕见的常染色体显性遗传病。该疾病的特征是皮肤、腹部和气道中的复发性、不可预测性、衰弱性和可能危及生命的水肿。
根据公司年报信息，QLS-215可能使患者的给药频率降低，并且可能比现有的HAE治疗更有效。目前QLS-215项目处于临床前开发阶段，预计将在2022年上半年提交IND并计划启动1a期临床试验，预计在2022年底获得初步结果。
还有一点吸引了药时代的注意力，那就是公司的创始人是一位女强人。
Jill C. Milne博士（来源：公司官网）
Jill C. Milne博士是Catabasis的联合创始人、CEO，自2008年6月以来一直担任公司的董事会成员、总裁兼CEO。
俗话说，阳光总在风雨后！预祝Milne博士领导下的Catabasis在新的研发方向上一帆风顺！
（八）Dicerna Pharma
Fierce Biotech 2020年9月的点评：
回首2010年，RNA技术还只是一个火热的概念，它的主要思路是通过使基因沉默并干扰蛋白质合成来影响疾病状态。时间快进到2020年，Alnylam公司已有两款RNAi药物上市，以及数十种药物在其研发管线中推进。
领域的快速进步一直快于传统的生产技术企业。Dicerna的GalXC RNAi技术平台吸引到与一些大型制药公司的合作的机会。这也引发了人们的猜测，随着其研发管线的发展，公司会不会像Arrowhead Pharma等其他RNAi公司一样，成为收购的主角。
Dicerna设计的GalXC能够通过皮下注射实现RNAi的给药 ，而且无需使用脂质纳米颗粒等配方成分。 一旦进入血液，GalXC分子就会进入肝脏，并在那里它们作用于肝细胞中RNAi。
“2010 Fierce 15”评选之时，该平台可以为企业带来源源不断的项目合作，并且这一观点在后来得到了验证。
由于被这项技术所打动，为了获得Dicerna开发的多个RNAi 项目，罗氏在2019年预付了2亿美元。其中最主要的项目是治疗慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染的I期候选物DCR-HBVS。除此之外，合同中还包括14.7亿美元的里程碑付款。这种药物现在改名为 RG6346，并于2020年8 月份完成临床I期试验，获得了概念验证性数据。
除此以外，Dicerna的GalXC平台也有其它的追求者。在与罗氏公司达成交易后不久，诺和诺德就以现金加股权的方式支付了2.25亿美元的预付款，为了在代谢和肝脏相关领域开展广泛的合作——包括非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)、2 型糖尿病和肥胖症——合同中也包含每个药物3.575亿美元的开发、监管和销售里程碑付款。
与此同时，礼来 (Eli Lilly)、勃林格殷格翰 (Boehringer Ingelheim) 和亚力士 (Alexion) 也参与了GalXC技术的合作。这些合作使该公司拥有了非常好的资金状况。GalXC技术在之前还与Alnylam有着多年诉讼纠纷，不过最近已经得到解决。
与此同时，Dicerna在首席执行官Doug Fambrough带领下，紧锣密鼓地推进管线中的项目。Nedosiran是其最主要的项目，该项目用于治疗1、2 和3型原发性高草酸尿症 (PH)。这是一种极罕见且危及生命的遗传疾病，并且能够影响肾脏并导致肾功能衰。
Nedosiran正在进行PHYOX3试验，2020年的中期数据显示，该药物能够将11名受试者中的9名的草酸浓度降低至正常或接近正常水平。草酸是有毒代谢物，对pH值有影响。
根据Fierce biotech的报道，Dicerna估计会在2021年第四季度提交nedosiran的美国申请，随后不久将在欧洲和日本提交申请，并可能在2022年获得批准。根据模型，该产品的销售峰值预计为5亿美元。
药时代点评：
RNAi的独特优势在于，RNAi不是靶向蛋白质，而是通过有针对性地破坏由基因产生的 mRNA来沉默基因本身。RNAi方法不是寻求抑制蛋白质，而是防止其产生，从而影响疾病。
根据公司官网的显示，自2017年与勃林格殷格翰合作以来，Dicerna几乎每年都有与大企业合作的项目。包括：诺和诺德、罗氏、 礼来 、Alexion、勃林格殷格翰和 Alnylam。根据公司披露的信息，合作的项目超过20个，涉及的适应症有罕见、心脏代谢、病毒、慢性肝脏和补体介导的疾病。
Dicerna的合作伙伴（来源：公司官网）
公司目前有4个核心的GalXC开发项目，分别是治疗原发性高草酸尿症（PH）的nedosiran、用于治疗慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染的 RG6346、用于治疗α-1抗胰蛋白酶 (AAT) 缺乏相关性肝病 (AATLD) 的 belcesiran 和用于治疗酒精使用障碍（AUD）的DCR-AUD。
随着项目的推进，公司陆续收到合作协议中的预付款和里程碑金，业绩报表也变得越来越好看，在资本市场上也得到更多的认可。
图-2 Dicerna公司股票与NASDAQ指数对比
图片来源：Dicerna公司年报
（九）Sesen Bio
总部: Waltham, Massachusetts
成立于: 2007
CEO: n/a
Sesen Bio 研发管线
了解更多信息，欢迎阅读药时代近期发表的文章“ADC冰火两重天！明星公司股价跌至一块钱。CMC真的很关键！”！
（十）iPierian
总部: South San Francisco
成立于: 2009, from the merger of Pierian and iZumi
CEO: n/a
Fierce Biotech 2020年9月的点评：
在“2010 Fierce15”名单上，另一家在成立后不久就被收购的公司是iPierian，该公司聚焦中枢神经系统疾病，在2014年被百时美施贵宝以高达7.25亿美元收购。
在2010年获得“Fierce15”的殊荣时，iPierian就已经是一家与众不同的公司，该公司拥有令人羡慕的科学顾问委员会，委员会由几位细胞重组和细胞分化领域的领先专家组成。公司最初是一家研究干细胞疗法的企业，资金由Google Ventures提供。
然而，令人艳羡的科学背景不仅未能给企业带来令人羡慕的项目合作，甚至因为管理层内部在战略上的分歧导致董事会解雇了首席执行官Michael Venuti以及大多数高级管理团队。
随后，在时任首席执行官Peter Van Vlasselaer的领导下，发展方向发生了转变，当 Nancy Stagliano于2011年掌舵公司时，这一转变仍在持续。iPierian不再专注于干细胞疗法，而是利用其平台发现神经退行性疾病新药。
在2014年BMS并购iPierian时 ，iPierian的主要资产是一款名为 IPN007 的临床前阶段抗tau蛋白抗体，当时距离开始临床还有几个月时间。它被认为是治疗阿尔茨海默病、额颞叶痴呆和进行性核上性麻痹 (PSP) 的一款潜在药物，但BMS 并没有将它持有多久，就在2017年卖给Biogen。
在2014年 BMS收购公司前几个月，Stagliano已经离开了该公司，并开始负责True North Therapeutics。True North是一家从iPierian分拆，专注于罕见疾病治疗的公司。True North 将一种治疗冷凝集素病 (CAD) 的药物Sutimlimab (TNT009，补体c1抑制剂) 推进到临床，之后Sutimlimab 被Bioverativ以 4亿美元收购。Bioverativ公司又在 2018 年被赛诺菲以116亿美元收购。
到后来，IPN007更名为BIIB092，然后又改名为gosuranemab。在进行性核上性麻痹（PSP）适应症II期临床试验失败后，百健（Biogen）于2019年放弃了gosuranemab的该适应症。目前，gosuranemab正在开展由阿尔茨海默氏症导致的轻度认知障碍的III期临床试验 (Tango)。但鉴于其他tau靶向的痴呆症药物失败情况来看，gosuranemab仍然是一个高风险项目。
2018年3月，Sutimlimab在赛诺菲 (Sanofi) 的领导下开展III期临床，用于治疗罕见的冷凝集素病，这种疾病会导致免疫系统激活患者的红细胞。Sutimlimab在2020年5月获得FDA优先审评资格，在2020年 11 月获得 FDA 发出的完整回应函。该公司正在进行免疫性血小板减少性紫癜的早期临床试验。
药时代点评：
由于被BMS收购，公司官网已不能访问。
从研发的项目、被收购的速度来看，iPierian是一家高效高价值的公司。Gosuranemab（IPN007）虽然经历PSP适应症的II期失败，但阿尔兹海默症导致的轻度认知障碍的III期临床仍如火如荼地开展着。据统计，全球有超过2500万人患有阿尔兹海默症。如果获批该适应症，该药依然具有很高的商业价值。Sutimlimab (TNT009）目前由赛诺菲获得，并于2018年开展III期临床。根据赛诺菲公司2021年6月的新闻稿，Sutimilimab的III期临床数据达到了具有统计学意义的主要复合终点；次要终点数据也具有临床意义。Sutimilimab有可能成为第一个获批治疗CAD患者溶血的药物。根据赛诺菲研发管线显示，Sutimilimab已进入申报阶段。
在被评为“2010 Fierce15 ”时，公司仅仅成立1年。在被收购时仅仅成立5年。然而，在这短短的5年时间中，通过公司平台发现的产品已有2个被顺利推进到临床III期。在目前居高不下的临床失败率的背景下，该成绩是值得炫耀的！
（十一）Kymab
总部: Cambridge， U.K.
成立于: 2009
CEO: Simon Sturge
药时代点评：
Simon Sturge先生
Simon Sturge先生是在2019年5月任命为Kymab公司CEO一职。在那之前，他在Merck KGaA担任全球战略、业务发展和全球运营执行副总裁。在离任的最后5年中，他有着不俗的工作成绩。不仅全球销售额持续增长，并且成功将治疗实体肿瘤的BAVENCIO (antiPD-L1 avelumab)，和治疗复发性多发性硬化症的MAVENCLAD (cladribine)推进到上市。Simon的加入为Kymab带来宝贵的药品研发和商业化经验。这将有助于Kymab研发管线中的药品向上市的方向上快速迈进！
图片来源：赛诺菲官网
关于转基因小鼠单抗技术，药时代在2021年8月4日转载的文章——诺奖之后，重游《两只小鼠的江湖 （全集）》——中做过详细介绍。如果感兴趣，可以移步该文章，了解更多信息！
（十二）Plexxikon
成立于: 2000
CEO: Gideon Bollag
Plexxikon 在“2010 Fierce15”名单中占有一席，主要是因为其口服 BRAF 抑制剂 PLX-4032表现优异。它现在更为人所知的名字是Zelboraf (vemurafenib)，在 2011 年被批准用于治疗 BRAF 突变的黑色素瘤。
罗氏早在2016年就获得了该药物的授权，但Plexxikon保留了在美国的联合推广权。当第一三共考虑通过收购涉足肿瘤领域时，这个权利显得格外有吸引力。
FDA在2015年批准Zelboraf与 Roche/Exelixis的Cotellic（cobimetinib）联合用药，并在2017年批准Zelboraf用于罕见血癌脂质肉芽肿病（ECD）。但它的年销售额并不高，最多也就2亿美元左右。
2020年7月，FDA批准Zelboraf与罗氏的Tecentriq联用，用于治疗BRAF 突变阳性晚期黑色素瘤患者。另一款治疗疼痛和多囊肾病的Raf激酶抑制剂PLX-5568，曾经也与罗氏的药物联用，但似乎已经被Plexxikon放弃。
Turalio（pexidartinib）是一种CSF-1R抑制剂，在经过Plexxikon几年的努力之后，于2019年被FDA批准，成为第一个治疗罕见关节肿瘤的药物，也成为第一三共/Plexxikon的第一个抗癌单药。Pexidartinib的适应症是腱鞘巨细胞瘤（TGCT）。腱鞘巨细胞瘤虽然很少是恶性的，但因为它影响薄组织鞘，而且覆盖关节间隙和肌腱，所以它对人的健康影响非常大。
Pexidartinib也是第一三共肿瘤领域中期研发管线中主要的产品，正在或计划与多种化疗药物、免疫疗法联用，如卫材的Halaven（艾日布林）、紫杉醇、默沙东的 Keytruda（帕博丽珠单抗）和阿斯利康的 Imfinzi（德瓦鲁单抗）。
另一种BRAF 靶向药物PLX-8394，Plexxikon在2020年6月向 Novellus 进行了授权，Plexxikon 的早期管线包括六种其他化合物，针对实体瘤中的CSF-1R、TRK、KIT 和 BET靶点。
Plexxikon在癌症药物开发上用到的靶向小分子方法在某种程度上被第一三共备受瞩目的肿瘤抗体偶联药物所掩盖，这些抗体偶联药物与阿斯利康达成了大笔交易。但这些小分子药物也是助推第一三共计划到 2025 年推出七种抗肿瘤新疗法的基石。
药时代点评：
通过浏览第一三共官网，发现Plexxikon不仅贡献了Vemurafenib，Pexidartinib，PLX-8394，还贡献了PLX2853。PLX2853目前正处于I期临床，可用于治疗急性髓系白血病，前列腺癌，软巢癌等。由此可见，Plexxikon是第一三共在癌症领域的有力助推。
Plexxikon取得如此成绩与其独有的 Scaffold-Based Drug Discovery Platform™ 密不可分。该方法的核心是根据特定标准对化合物进行结构筛选，通过这种基于结构的方法，公司能够发现对靶点具有亲和力的分子骨架，并用于药物的开发。
2009年1月，《Proceedings of the National Academy of Sciences》杂志发表了一篇关于Scaffold-Based Drug Discovery的文章，“Scaffold-based discovery of indeglitazar， a PPAR pan-active anti-diabetic agent”。文章介绍了如何利用Scaffold-Based Drug Discovery策略发现结合多个靶点亚型药物的过程。
（十三）Tetraphase
总部: Watertown， Massachusetts
成立时间: 2006
CEO: Larry Edwards
在研发新抗生素的早期阶段，公司一直在探索新的方法去开发合成类四环素。四环素几十年来一直是抗菌治疗的经典药物。通过对四环素基团的修饰，来筛选新的化合物一直是解决耐药问题的核心策略。
FDA在2018年批准了Tetraphase公司第一款静脉注射抗生素Xerava（埃拉环素），用于复杂的腹内感染(cIAI)。FDA在2016年曾要求Tetraphase对该药补充额外一个临床试验。在早期临床阶段，还有另外两个四环素类候选化合物，TP-271是其中之一，且看起来有能口服给药的可能。
Xerava在2020年上半年的销售额很小，总销售额为 470 万美元。这款药物定位于治疗已接受其他疗法且失败的患者，不幸的是，这种定位的药物产生这样的销售额并不罕见；这就是大型制药公司都不看好研发抗生素的原因之一。然而，相对于该药物在 2019 年360万美元销售收入，这仍然是一个相当大的进步。
尽管Xerava销售平平，但是Tetraphase的追求者依然趋之若鹜。首先出现的是 AcelRx Pharma，它在2020年3月计划以全股票的形式进行并购，但几周后被Melinta踢出局，Melinta是另一家拥有四种获批药物的抗生素开发商，该公司预付现金就高达3900万美元。
经过几个月的讨价还价，AcelRx退出了竞争。在2020年6月份时，Melinta几乎就要无悬念地完成了合并，告别破产危机。La Jolla Pharma的出现让这一切发生了转变。La Jolla Pharma提供4300万美元现金以及1600万美元或有价值权利，这项权利与 Xerava未来销售业绩挂钩。
La Jolla在2020年7月28日完成了收购，将Xerava收入怀中。并与自己的产品 Giapreza（合成人血管紧张素 II）一道用于脓毒血症。在2017年，Giapreza被批准用于因感染性休克引起的低血压患者，2020年上半年销售额达到2000万美元。
药时代点评：
根据雅虎财经的消息，Tetraphase于2013年3月在纳斯达克上市，上市首日股票定价为7美元，以680万股普通股计算，此次公开募股共筹集约5000万美元。根据招股书披露，此次融资主要用于开展Xerava (eravacycline) 的2项III期临床试验。一项用于治疗 cIAI（复杂腹腔内感染），一项用于治疗cUTIs（复杂的尿路感染）。根据Endpoints News在2018年2月报道，因为Xerava (eravacycline) 未能在cUTI上达到厄他培南的非劣效性结果，公司股价暴跌58%。而cIAI适应症在2018年8月被FDA顺利批准。
通过对四环素结构的修饰，来克服耐药的问题一直是科学家努力的方向。然而，由于之前四环素都是“半合成”的，主要中间体由发酵获得。基团修改受到了一定的限制。因此仅部分四环素类候选化合物被研究。Tetraphase公司通过其专有的化学技术，突破了原有的工艺。利用全合成的工艺合成四环素，并对结构上更多位置进行化学修饰，因此可以对更多四环素类候选化合物进行研究。
在Tetraphase公司官网上，发现还有2款处于临床I期的全合成四环素类抗生素，分别是TP-271和TP-6076，均是旨在解决细菌耐药的问题。从La Jolla公司官网的新闻稿可以看出，公司把主要精力放在Xerava (eravacycline) 的研究上。 关于TP-271和TP-6076，公司目前没有开展任何研究。
关于四环素及Xerava（埃拉环素）的开发历史和作用机理，药时代在2021年5月31日的一篇文章中做了详细解读。如有兴趣，请大家移步《旧即为新——完全合成的四环素类抗生素Eravacycline(Xerava)》。
（十四）VentiRx
CEO: n/a
Celgene对 VentiRx 的兴趣源于后者研发的小分子药物，这些药物是作用于 Toll 样受体 8 (TLR8) 激动剂和拮抗剂，它们被用于癌症、呼吸系统和自身免疫疾病。
在Celgene支付3500万美元获得收购选择权时，VentiRx 的主要资产是 VTX-2337，它是一种用于治疗癌症的 TLR8 激动剂，那时刚刚开始临床试验。VentiRx另一种靶向TLR8的药物VTX-1463当时还在研究中，还没有进入临床，适应症是过敏症。
在实验室中，VentiRx 发现TLR8激动剂可以激活抗体依赖性细胞毒性（ADCC），这使其有潜力成为其他抗癌药物的附加疗法。
VTX-2337更名为motolimod以后，在BMS的管线中一直处于临床I期，适应症是头颈部鳞状细胞癌（SCCHN）。这也说明自ACTIVE8临床结果出来后，该适应症没什么进展。
那份研究显示，在接受标准化疗和西妥昔单抗（EXTREME方案）之后，给予motolimod并没能延长患者的生命或延缓疾病进展。
然而，在HPV阳性以及有注射部位反应的患者中，它似乎能提高生存期。调查员提示该注射部位反应可以视为一种标志，代表着药物在该患者有效。
有关motolimod的临床试验总计已近十余项，包括与BMS的PD-1抑制剂 Opdivo（nivolumab）联用和与阿斯利康的Imfinzi（durvalumab）联用。就目前而言，该药似乎仍是 BMS 的一个火热项目。
虽然一些TLR8 候选药物存在毒性问题，但仍有其他公司在关注该类药物。比如Silverback Therapeutics，该公司有一款TLR8 靶向的抗体-药物偶联物SBT6050，于2020年7月在HER2阳性的肿瘤患者中开展了临床试验。Silverback Therapeutics表示，将药物靶向递送到HER2阳性的细胞可以降低药物毒性。
药时代点评：
根据Fierce Biotech的报道，Celgene收购 VentiRx 起源于2012年10月份的一项合作。VentiRx与Celgene公司合作开发高效选择性TLR8 激动剂VTX-2337，用于治疗癌症。作为战略协议的一部分，新基将保留收购 VentiRx 的独家选择权。
Celgene时任研究和早期开发总裁Thomas Daniel，对VentiRx 候选药物 VTX-2337非常看好，并且对VTX-2337联合治疗的临床结果也非常期待。
据了解，VTX-2337是一种新型癌症免疫疗法，对人髓系树突细胞 (mDC)、单核细胞和自然杀伤 (NK) 细胞有作用。结果表明，VTX-2337通过激活mDC产生致炎性细胞因子和趋化因子，进而增加细胞介导的免疫，以及标准化疗的抗癌作用。此外，VTX-2337通过对NK细胞的直接作用可以增强抗体依赖性细胞毒性 (ADCC)，表明VTX-2337具有与单克隆抗体联合使用的潜力。
图片来源：BMS官网
（十五）Gelesis
在“2010 Fierce15”名单中还有一个来自读者的选择，它是位于波士顿的 Gelesis。并且，最后证明这是一个不错的选择。Gelesis自始至终都在开发自己的技术和产品——它的产品是一种可食用的聚合物，在胃中可以膨胀到100倍——上市后的产品可作为超重或中度肥胖人群的治疗方案。
之后，该公司又筹集了1亿美元的资金用于Plenity的商业化，并获得了欧盟委员会和意大利的1000万美元拨款用于建立工厂。同时，该产品也获得了欧盟委员会的批准。
与此同时，Gelesis与远程医疗公司Ro合作，用以推动Plenity 在美国的商业化。并将该产品授权给康哲药业，获得3500万美元的预付款以及3.88亿美元的潜在里程碑。
药时代点评：
根据Gelesis官网提供的数据，全球有19亿人超重，6亿人肥胖，而肥胖又是糖尿病以及其他心血管疾病的主要危险因素。肥胖不仅涉及人群广，而且危害性大。读者选择Gelesis这家专注体重管理的公司也不足为奇了。
根据Gelesis官网提供的pipeline，发现公司产品不仅适用于成人肥胖，还在积极拓展青少年肥胖，NAFLD（非酒精性脂肪肝），功能性便秘等适应症。如果一切顺利，公司预计在2023年能够达到盈亏平衡点。
图片来源：Gelesis官网
图片来源：Gelesis官网
药时代2020年10月发表过一篇文章，里面介绍了中美两国批准的治疗肥胖的药物及市场情况。文中提到，美国FDA批准的治疗肥胖症药物主要有环丙甲羟二羟吗啡酮（纳曲酮）/安非他酮、氯卡色林、芬特明/托吡酯、奥利司他、利拉鲁肽。而在我国，有肥胖症治疗适应证且获得国家药监局批准的药物只有奥利司。如果大家希望了解更多信息，可以点击阅读《肥胖症治疗药物研发概述及市场前瞻》。
以上药物通过影响消化道，中枢神经或者调节血糖代谢来控制体重，因而容易出现不良反应。而Plenity则是通过水凝胶模拟蔬菜在体内的消化过程，进而改善肥胖相关疾病。Plenity在消化道呈现的非聚集性，自然降解等特性使它有潜力成为体重管理领域最好的治疗手段。
图片来源：Gelesis官网
图片来源：Gelesis官网
Where are they now? Tracking down 2010’s Fierce 15
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