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文 | 秘丛丛
编辑 | 王晨
2021年初，几家研究机构拜访中国“医药一哥”恒瑞医药的几位高管。此时，上市公司恒瑞的市值还在6000亿元的高峰徘徊。对于国内Biopharma（创新药企业新兴巨头）开展的如火如荼的收购License-in，它依旧习惯了自己研发，没有特别看重此类合作。
也不过是半年多的时间，恒瑞陷入了多事之秋：集采造影产品丢标、市值几近腰斩。创始人孙飘扬再度出山。半个月以来，两笔10几亿人民币的大手笔收购国内Biotech的项目，完全打破了以往恒瑞小心谨慎、舍不得花钱的形象。
继恒瑞医药1亿元入股大连万春并拟13亿元购买普那布林相关权益后；没过几天，9月5日它又公布与天广实生物就第三代抗CD20抗体展开合作。
疯狂的不只是恒瑞。
国内那些过去几十年靠仿制药辛苦赚钱的国内大药企们，也开启了“本土买买买”的倍速模式。同处于传统大药厂阵营的石药、正大天晴，近日也分别与康宁杰瑞、亿一生物达成了数亿元的战略合作。
此前，它们像恒瑞一样，总是什么事情都要自己做，宁愿闭门搞研发，也不愿意浪费钱和花钱不眨眼的资本竞争：要知道，它们赚的钱可是靠把药一瓶瓶卖出去换来的，而不是找一个资本接盘侠或等着上市圈一笔钱退出。所以，当它们花钱买Biotech，是到了不得不买，而且觉得花钱花得值的时刻。
在集采和资本市场的压力下，需要找寻新增长点的中国大药企，和已经做出了一些成绩，但成绩没有好到卖到国外去的本土创新药企，终于开到了同一个交汇路口上。
多位业界人士对深蓝观都表达了相似的观点：国内横向合作（License-in/战略性投资）的趋势越发清晰，甚至收并购的大潮也可能在这几年到来。
这也是欧美国家过去的故事，一众国外大药企的发展史就是一部合作与收并购的历史。
乐观主义者似乎已经看到了大药企在中国的诞生：“现在到了转型升级、拉出差距的时候了——从仿制药转向创新药，由销售驱动型转向产品驱动型。”这位从业者坚信自己看到了未来：恒瑞等大药企放下“面子”积极License-in（授权引入），中国创新药研发也从跟随式全自主研发模式进入“自研+授权引进后合作研发”并行的新阶段。
而此前，体量介于Big Pharma和Biotech之间的国内Biopharma，它们既有自研又有海外引进，既不拒绝资本，又开拓市场的新型制药企业，如再鼎、百济等企业，原本就是License-in的核心力量。近年来，它们也在积极引进国内Biotech的管线。
随着恒瑞们的跑步入场，国内药企的竞合关系会是怎样的走向？
当中国制药企业开始进展到欧美二三十年前的阶段时，我们看到了前兆，但能否等到同样的结局：中国的罗氏是不是已经在路上？
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长期以来，国内药企的三大阵营（Big Pharma、Biopharma和Biotech）各自为战、鲜少展开合作。
其中，恒瑞这种Big Pharma更是专注自研，几乎没有License-in任何研发管线而最近，恒瑞除了与国内Biotech发生两项合作。更早一点，在恒瑞高管们尚未显示出大手笔买买买的热情时，今年2月，恒瑞医药小试牛刀，以自筹资金2000万美元认购璎黎药业6.67%股份。多位业内人士表示，以恒瑞为代表的传统大药企开始真正感受到压力，迈入创新的转型阵痛期。“前两年（国内制药业）完成了从仿制到仿创的转型，现在正经历从仿创到真正创新的阶段，可能会加大一些痛苦，但也伴随很多机会。”易凯资本合伙人张骁这样说道。首先是面临业绩的承压，随着集采的常态化制度化，未来仿制药的生存空间不容乐观，而仿制药一直是传统药企的营收主力。再者，其创新药管线多数还在临床试验前期，短期内无法挑起营收“大梁”。“以恒瑞为例，它现在有60多个处于临床I期管线，明年可能有一半能做完I期，但距离它们真正上市至少还要3年。”一位券商的医疗分析师向深蓝观分析。相比之下，以License-in的方式引进新药，能很大程度上缩短产品商业化的时间。那么它们就可以作为新增量，用于弥补仿制药品种可能出现的业绩下滑。
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合作与收购：
“卖身”的Biotech站在“抱团取暖”的前夜
和恒瑞相似的是，Biotech们也遇到了另一种困境。
2021年9月17日，Biotech公司海和药物的科创板IPO事宜再次被否决；同一天，另一家创新药公司百奥泰在去年8月份开始，在香港联交所两次提交上市申请资料后，撤回上市申请。融资、上市，这条路越来越难走，留给Biotech的时间好像不多了。“国内上市机制比较多，大家很容易把公司做上市。大部分小公司心气比较高，都希望能发展成中大型体量的公司。”这位券商的分析师依旧记得几年前Biotech公司的普遍想法。而近两年港股18A、科创板开通后，基于对生物科技企业不做盈利要求的上市制度，大量刚刚进入II期临床的创新药企业得以在国内上市，外部环境确实让这些公司梦想成真。但当资本开始挤泡沫时，如何在挤泡沫的过程中活下来，成为中国Biotech们的当务之急。几乎每个人都知道，国内Biotech要生存下去，首先需要多转向Best-in-class或First-in-class药物的研发，但这是最难走的一条路。其次，另一条稍显简单但确实可行的路就是多方合作。只有极少数的Biotech能将产品卖给国外大药企。“谁都愿意成为像诺诚健华和天境生物这样的企业，能将自己的产品多license-out给国外的大药企。这样才能走向国际化建立更高的创新壁垒。”一位业界资深的BD专家表示。天境生物曾创下中国生物科技公司史上最大跨国对外授权战略合作：2020年8月，天境生物宣布同艾伯维就天境自主研发的CD47单抗在全球开发和商业化开展合作，该项交易金额高达29亿美元。但遗憾的是，大多数中国Biotech的创新药都是Me-too药，很难入国外药企的法眼。“你做了一个First-in-class的原创性新药，我稍微改一下就成为一个创新药了。”国外的药企怎么可能买？因此，和国内大药企、创新药巨头合作，成为更实际的选择。在“上市”这条路逐渐被收窄，剩下的只有在“市场渠道”这条路上做文章，新手一时半会儿还没办法踩出来，而这正是传统大药企的强项。如果双方分工合作，Biotech补齐销售短板，这不仅会成为现实中活下来的唯一选择，也几乎一定会成为资本市场上最新的好故事。“康方生物在IPO前，因为其抗PD-1抗体药物派安普利单抗（国产第五个抗PD-1抗体）和正大天晴合作，估值得到很大的提升。”BD专家说道。
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当国内大药企遇见biotech：
难兄难弟还是惺惺相惜？
就License-in模式而言，恒瑞这样的Big Pharma赶了个晚集。
License-in的顶峰时被用到了VIC模式下，即风险投资（VC）、知识产权（IP）、研发外包服务（CRO）相结合。最大的优势是“快”，自己不擅长的直接买，省去早期研发的漫长过程，建立管线赢得融资，实现商业化上市提速。Biopharma的License-in最活跃，但多以国外管线为主。根据张骁的长期观察，“一些国内Biopharma企业在还是Biotech的时候，就在积极地License-in海外产品。”创业初期，这类公司通过引进国外管线并推进产品快速上市，从而较快建立起完整的创新药产销研体系。最典型的是以License-in模式起家的再鼎医药，自 2014 年成立至今它共合作了 15 例授权引进项目，主要涉及赛诺菲、GSK/Tesaro、再生元、MacroGenics 等跨国制药企业。云顶新耀是另一家以License-in模式为主的药企，它成立于2017年并于去年上市，在上市前的三年时间里共授权引进了8个产品，“（成立）第一年引进了3个，第二年是3个，到第三年是2个，交易金额也是越来越高。”一位业内人士告诉深蓝观。就在不久前，云顶新耀接连又引进了两个项目：一是引入Providence的mRNA新冠疫苗，将支付其1亿美元预付款，以及后续高达4亿美元的里程碑款项；二是云顶新耀以高达5.6亿美元引进了信诺维医药、中国抗体制药的新一代BTK抑制剂。值得注意的是，以上多家公司授权引进的多是国外的药物研发管线。但最近，Biopharma与国内Biotech的合作正在不断升温。自2015年722事件以来，医药政策改革的思路就是与国际化接轨。随着2017年国家食品药品监督管理总局（CFDA）正式成为国际人用药品注册技术协调会（ICH）成员，国内创新药的价值开始慢慢凸显。近几年创新药行业发展繁荣，一批创新药管线即将步入收获期，国内大药企可选的好标的多了起来。去年8月，百济神州先后达成了两项与创新药企业的合作，先是以1.65亿美元获百奥泰贝伐珠单抗生物类似药中国权益，后与丹序生物宣布合作开发后者的新冠病毒治疗性抗体。
今年近两个月内，信达生物也完成了两项合作：与亚盛生物共同商业化第三代BCR-ABL抑制剂HQP1351，与劲方医药共同开发已获得临床批准的KRAS G12C抑制剂GFH925。
△来源：公司公告，中康产业资本研究中心（图片来自新康界）值得一提的是，国内企业之间的交易不是简单的买入和卖出，而是都在研发上深度融合，在资金和技术上分工合作、实现双赢。
这一点已经与此前有所不同，“以前引进国外管线，大多数都是买断它在中国大陆的市场权益，然后拿到中国注册申报。”药智网联合创始人李天泉告诉深蓝观。国内Biotech管线，此刻开始面临与中国Big Pharma和Biopharma两大阵营合作的选择。 “在观念和思维模式上，Biopharma与Biotech企业更加一致，资金也更加充裕，因此在和Biotech企业的合作中更具优势；而传统药厂则相对稳健而强势，更注重对产品后期开发销售的主导权以及未来的现金流能否实现。”张骁认为。到底选谁合作，很多时候取决于Biotech更看重产品协同（联合给药的效果1+1＞1甚至1+1＞2）还是商业化能力。一般而言，商业化能力是Biotech最缺乏的。恒瑞这样的传统大药企，在引进国外项目上，显然不如Biopharma舍得花钱。而且，在和Biotech合作时，Big Pharma不如Biopharma灵活。因为大药企本身的研发管线较多，所以合作管线的选择受到更多限制，有更多管线冲突不能选择。而中型体量的Biopharma则包袱较少，更能轻装上阵。“比如君实、信达，它们的管线数量比较合理，百济神州的管线就相对较多（包含合作产品）；但这几家Biopharma都拥有PD-1抑制剂，在管线上仍然具有和外部协同合作的机会。”券商医疗分析师表示。此外就BD能力而言，从业者透露，大部分传统药企的BD团队都很年轻还没搭建好体系，是竞争不过再鼎的。其中，传统药企中只有先声药业算比较有经验，做过不少License-in和并收购项目。截至目前，先声药业已经与BMS、安进、思路迪、康宁杰瑞等新锐生物科技药企展开过新药授权合作。但恒瑞多年深耕中国医疗市场，在商业化落地方面，深谙本土规则。一家美国Biotech公司的高管最近在物色国内的合作方，他坦言：“我们肯定还是会考虑像恒瑞这样的，因为短期内商业能力更强，另外它跟医院很熟，临床推进得也快。”他话锋一转，“但前提是价格或利益对等，因为恒瑞（出钱）比较抠门，所以没什么人愿意和它谈。作为姐妹公司，豪森药业就比较大方。”从前国内Big Pharma、Biopharma和Biotech的竞争格局泾渭分明，但现在它们之间的边界开始模糊——从竞争开始走向竞争与合作并存。尽管都与本土Biotech展开合作，但Big Pharma和Biopharma之间将仍然以竞争关系为主。“未来10年药企的排名将会经历大洗牌。”张骁对深蓝观表示。多位采访对象都认为，早早用“自研+授权引进”两条腿走路的Biopharma有望超越现在的Big Pharma。大药企和创新药新贵身处聚光灯下，它们与Biotech竞合关系的变化自然引人注目。但其实中型企业也紧随其后，纷纷寻求与Biotech的合作或股权投资，“找我们咨询的中型药企还不少，只是可能还没引起重视，（我们帮它们）对一些标的（Biotech）进行估值并判断该不该买。”李天泉说道。
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合并之后：
我们进入了一个美国故事，但是否有同样的结局？
在制药领域，尤其是创新药领域，美国依旧是业界老大。《制药经理人》杂志公布的数据显示，2017年和2018年全球制药企业TOP50排名表中，美国远超第二名日本，分别是16家和17家。最新的公开数据显示，2020年美国 FDA 批准了 53 款创新药，其中 40 个为全球范围内首次批准。这两个数字都居全球首位。在欧美国家，药企之间的M&A已成为常态。“我一直相信，中国制药业以后各方面都会像美国，相比之下中国过去M&A案例较少。但在行业有遇到压力的时候，M&A基本上就是出路。”BD领域的从业者这样认为。当中国本土药企之间的合作才开始冒头，有人已经预见M&A（收购与兼并）的潮水也不远了。更有人推测，中国由此开始走上美国制药业的路径，而中国的“罗氏”也在成长的路上。这究竟是乐观主义者一厢情愿的想象，还是一个真切的未来？而一些更加务实而不是悲观的业内人士，给出了另一个判断。 他们表示，美国多元化、强大的支付市场，撑起了创新药的研发和变现。而中国以医保为主的支付市场，难以撑起中国整个创新药的发展。他们得出这一结论，基于药物研发领域的“双十”定律，即一款创新药研发成功需要耗时十年时间，花费十亿美元。而如今研发费用已经飙升到了二十亿，历经艰难得以上市的创新药如何实现盈利，最终将会遇到支付上的难题。李天泉认为：“国内医保支付市场是有限的，花天价的研发费用，在中国卖一个天价的产品，实际上很难进入医保。而国外的商业保险缓解了这一问题。”美国的创新药能卖一个高价，因为有相对健全的医疗保险体系。其保险体系主要包括政府设立的Medicare/Medicaid医疗保险机构（覆盖老人/贫困人群和儿童的医疗保障）和私人保险机构等。其中，超过80%的美国人购买了私人健康保险产品，与公共医疗保险形成互补。“出海”成了国内创新药企呼声最高的一条新道路，根源在于解决药物研发的成本收回和盈利问题——既然在中国市场收不回，那就到欧美市场收回“相对于百济神州、信达、君实等，恒瑞这样的企业在国际化上还没有特别好的起点。”在中国创新药领域，被大药企收购，只是阶段性出路，并非最完美的结局。不断攻坚First-in-class或Best-in-class创新药，才应该是创新药企一直追求的“最高理想”。······
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