首个国产PD-1出海的历史性一刻和一课｜聚焦

这是信达生物信迪利单抗在美国的首个新药上市申请，也是目前在美上市注册进展最快的国产PD-1单抗。

牵动人心的首个国产PD-1闯关美国“过堂考”结果终于出炉。

美国东部时间2月10日，美国食品药品监督管理局（FDA）肿瘤药物咨询委员会（ODAC）就信迪利单抗（sintilimab）针对非鳞状非小细胞肺癌的新药上市申请（BLA）进行了全程直播的公开讨论。

这是信达生物（01801.HK）信迪利单抗在美国的首个新药上市申请，也是目前在美上市注册进展最快的国产PD-1单抗。另外，这还是首个基于美国以外单一国家/地区临床数据的药物寻求FDA批准。

在现在“出海”已经成为国产创新药企的普遍选择，而美国又是全球最大的医药市场的大背景下，此次ODAC会议的结果不仅对信达生物及其合作伙伴美国礼来公司至关重要，预计还将影响其他一大批中国制药企业的“出海”未来，因此备受瞩目。在长达5个小时的讨论之后，ODAC专家委员会最终给出14：1的投票结果，认为信迪利单抗在获批前需要补充一项额外的临床试验。同时按照建议，这一项额外的临床试验需是国际多中心临床研究，而非桥接临床研究，并且要与美国现有标准治疗方案做头对头比较。这样一个结果可以说符合预期，但又超出了“预期”。受此影响，药品与生物科技板块领跌11日的港股市场。

国产PD-1单抗的历史性闯关

信达生物信迪利单抗注射液（Sintilimab Injection，商品名：达伯舒）是国内第二个获批的国产PD-1单抗，于2018年12月28日获批上市，首个获批适应症是用于治疗经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤。截至目前，达伯舒在国内已经获批4个适应症，包括：一线非鳞非小细胞肺癌、一线鳞状非小细胞肺癌、一线肝癌以及至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤（三线疗法）。此外，达伯舒一线食管鳞癌和一线胃癌两个适应症的上市申请，以及用于表皮生长因数受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗失败的EGFR突变非鳞状非小细胞肺癌的上市申请也已获中国药监局受理。2021年5月，信达生物向美国FDA提交了信迪利单抗联合培美曲塞和铂类用于治疗一线非鳞状非小细胞肺癌患者的上市申请。这是信迪利单抗在美国的首个新药上市申请，此次递交主要是基于ORIENT-11三期临床的研究结果。公开资料显示，信达的ORIENT-11三期临床试验主要是在中国展开，这是一项在约400名患者中进行的随机、双盲III期研究，主要终点是无进展生存期（PFS），总生存期（OS）作为次要结果。ORIENT-11三期临床研究仅在中国完成，也就是说，信迪利单抗此次闯关美国凭借的是单一国家来源的临床试验数据。而这正是FDA召开此次ODAC会议希望解决的争议：以来自中国的单一国家数据申报美国上市，是否可行？

一次特殊的“判决”

经过5个小时的会议讨论，ODAC专家委员会最终以14：1的投票结果，认为信迪利单抗并不能以单一国家数据申报美国上市。不过，在一般情况下，ODAC会议结果虽然会对FDA的审评有一定参考价值，但并不一定等同于FDA的最终决定。据FDA官网介绍，Oncologic Drugs Advisory Committee（ODAC）的主要职责是审查和评估用于治疗癌症的已上市及在研人用药物的安全性和有效性数据，并向FDA提出适当建议。“ODAC其实是美国FDA肿瘤审评部请来的外部专家，当FDA肿瘤审评部有问题需要外部专家提供参考意见的时候，就召开ODAC会议。“俄罗斯工程院外籍院士、昆翎医药联合创始人兼首席战略官张丹博士进一步向《科创板日报》记者解释道。昆翎医药主要为生物医药和医疗器械企业提供临床CRO服务，而张丹博士本人也具有丰富的全球临床开发经验，其曾供职于全球CRO龙头—美国昆泰集团公司。然而，对于信迪利单抗而言，此次ODAC会议给出的“否定”结论几乎又可以视作是FDA的“最终判决”。因为也就是在此次ODAC会议召开前的3、4周起，FDA肿瘤学卓越中心（Oncology Center of Excellence，OCE）主任Richard Pazdur博士亦多次公开表态，不支持新药以单一国家数据进行美国上市申报。张丹博士告诉《科创板日报》记者，Richard Pazdur博士作为FDA肿瘤学卓越中心的一把手，对肿瘤药在美上市批准有着绝对的影响作用，因此他的表态被认为具有很重要的风向标意义。事实上，也是因为Richard Pazdur博士的表态，才给了包括信迪利单抗在内的众多国产PD-1、以及其他国产创新药闯关美国的信心。在2019年的美国癌症研究协会年会（AACR）上，Richard Pazdur博士曾明确表示，欢迎中国药企将低价的PD-1/PD-L1带到美国。尤其让人激动的是，Pazdur在当时还表示称，经常有人问他，FDA是否会接受只在中国产生临床数据的申请。他说：“如果质量好，答案是肯定的” 。“当时我也在这个（AACR）会议上，并且Pazdur是在我所在的一个panel上作出的这番表态。听后整个业界都轰动了，认为FDA是开了一条口子，中国创新药走向世界有机会了。“张丹博士告诉《科创板日报》记者。“如果国产PD-1可以拿现成的中国临床数据在美国申报上市，那么上市成本将大大降低。加上价格又远远低于美国PD-1的价格，就有望在美国获得较好的商业前景。”他说。不过，让人始料未及的是，Pazdur最终还是从“支持”走向了“反对”。

预期之内

Pazdur改口的同时，他也给出了自己的理由，包括新冠疫情的发生、美国为多民族移民国家等。“Pazdur说新冠疫情条件下情况变了。我推测他的意思是，新冠疫情期间，很多新冠药物、疫苗的研发从临床1期开始做的就是国际多中心临床。这也是ICH E17指南的具体使用。换句话说就是，新冠疫情倒逼各国都采用了ICH E17指南的国际多中心策略。因此如果再走‘一国之路’可能就是一种倒退。”张丹博士告诉《科创板日报》记者。“ICH E17指南”即“多地区/多中心临床试验指导原则”，据张丹博士介绍，依据ICH E17指南开展创新药的研发是未来趋势，其核心就是从临床1期到3期都需是国际多中心临床。这也是近3年美国监管机构一直在力推的一项临床研究指导原则。“当Pazdur说美国是多民族移民国家，临床研究要和美国现实人群情况相符合，多中心的临床方案产生的数据更可信。这是因为，多地区/多中心临床包含了各国、各种族人口，因此更具广泛代表性。”张丹博士又解释道。除了撰文或在接受媒体采访时解释自己为何不再支持单一国家数据的新药申报外，ODAC会前资料也指出了信迪利单抗ORIENT-11三期临床存在的其他一些问题，例如：中国临床试验的PI（Principal Investigator，临床试验的主要研究者）缺乏国际多中心临床试验的经验；新药在启动关键性临床试验之前缺乏与FDA的沟通，关键性临床方案的设计（包括终点和对照组的选择）未经FDA确认；临床试验以无进展生存期（PFS）为主要终点，而美国现行肿瘤药一线治疗临床设计均是以总生存期（OS）作为主要终点，OS是大家公认的金标准；在对照药的选择上，没有选择美国现有的标准治疗，即O药（纳武利尤单抗，Opdivo）、K药（帕博利珠单抗，Keytruda）等；在这种情况下，所以当会议结果是否定时，大多数人都认为这在预期之内。

意料之外

虽好已经做好足够的心理准备，但“被否”一旦变成现实，这个结果对于一些人来说，或仍在意料之外。

作为信达生物信迪利单抗海外推广的合作伙伴，在会议之后，礼来就直言对结果“感到失望”。据Endpoints News报道，在此次ODAC会议前，礼来还曾作出承诺，如果信迪利单抗上市申请能获得FDA批准，他们将在美国提供40%左右的折扣。

另外，据《科创板日报》记者了解，在会议之前，业界其实有推测认为ODAC会议可能会产生三种结果。

第一种可能是，认为信迪利单抗有可能取得有条件上市批准，但需要补充一项上市后临床研究，同时该研究的设计需经FDA批准。

“这是最好的结果，大家也能接受。最起码可以先上市，先卖到美国市场。“张丹博士分析道。

第二种可能是，既然没有美国数据，也可能要求企业做一个中美对照的桥接试验研究，“如果是第二种可能，那依据的是ICH E5指南。”据张丹博士。

第三种可能则是，企业被要求重新做一个大三期，也就是按照ICH E17指南，做一个国际多中心临床，以OS为主要终点、选择O药或者K药作为对照药，证明信迪利单抗与其头对头比较的话，治疗效果并不差（非劣效）。

“第三种结果是最难的。不仅临床试验的成本高，而且所花时间长，N年做下来产品即便获批但市场还有没有都难说。如果是这个结果，那几乎就是关闭了信迪利单抗的美国上市大门。“张丹博士表示。

但结果恰恰就是最难的那一种，并没有期待中的“有条件批准上市”，也没有桥接试验可选（10日的ODAC会议认为桥接实验具有局限性）。

不过，即便如此，张丹博士又指出，ODAC会议要求补充临床试验以OS作为主要终点，以及要求拿标准治疗作为对照药，这都是美国FDA审评肿瘤免疫治疗药物的现行标准。

另外，从公开信息看，目前FDA已批准的包括O药、K药在内的所有PD-1抑制剂都接受了国际多中心临床试验。

“当已经有一个很好的药（标准治疗）摆在眼前，那么下一个新药想要上市的话，必然是要与这一疾病的标准治疗手段进行PK，这就是美国新药审评的思路。而且，中国正在走一样的道路。“据其称。

张丹博士所说的“中国正在走一样的道路”，其实指的是中国国家药监局在去年7月发布的《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则（征求意见稿）》（下称《指导原则》）。

该《指导原则》在对照药选择部分提出，应该尽量为受试者提供临床实践中的最佳治疗方式或药物，也就是说临床试验的对照药以选择标准治疗手段为优。

当时，由于这一部分内容被市场解读为将大大提高肿瘤药临床试验的门槛，医药板块一度还因此大跌。

目前，该《指导原则》经修订后已在去年11月正式发布并施行。

“队友”前路几何？

上市竞品一个接一个，价格又一降再降直至平价，面对越来越卷的国内市场，能不能“出海”发展对所有国产PD-1来说都尤为紧迫和重要。

公开信息显示，不包括进口PD-1/L1在内，目前国内获批上市的国产PD-1就已多达6家，除了信达生物的信迪利单抗以外，还有恒瑞医药（600276.SH）的卡瑞利珠单抗、百济神州（688235.SH，06160.HK）的替雷利珠单抗、君实生物（688180.SH，01877.HK）的特瑞普利单抗、康方生物（09926.HK）的派安普利单抗和誉衡药业（002437.SZ）参股公司誉衡生物的赛帕利单抗。

信迪利单抗闯关FDA遇挫之后，其他国产PD-1的出海前景又会如何？

从《科创板日报》记者了解的情况看，除了信迪利单抗，恒瑞医药、百济神州以及君实生物的PD-1均有相关适应症正在冲刺美国市场。

其中，恒瑞医药的卡瑞利珠单抗以肝癌适应症打头，对应的国际多中心III期临床研究已在美国、欧洲、韩国和中国等13个国家和地区、100多家中心同步开展。基于此项研究，2021年4月，卡瑞利珠单抗肝细胞癌适应症获得美国FDA孤儿药资格认定。获孤儿药资格认定后，卡瑞利珠单抗在美国的临床试验及上市注册进度也将加速推进。

不过，《科创板日报》记者注意到，对于卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼，用于晚期肝细胞癌一线治疗的全球多中心III期研究，有观点认为，由于该临床海外入组比例不到20%，因此不符合美国FDA上市标准。

但对此，张丹博士表示“不应这么简单解读“。他告诉《科创板日报》记者，在国际多中心临床的设计上，药物在不同人种中反应类似，各国该怎么分配入组患者例数；药物在不同人种中反应差别很大，又该怎么分配入组患者例数，还是需要做不同的独立试验，ICH E17指南都有相关的规定。

另外，临床试验申办方在启动国际多中心临床之前，势必跟要申报国家的药监局进行沟通，征求各国药监局的一致意见。

“如果准备美国上市，那么关键性临床研究开始前，就需要和FDA达成一个协议，即企业的新药如果按照FDA同意的临床设计作出阳性结果，就能获批上市。所以（临床试验是否符合美国FDA上市标准）关键是看有没有和FDA进行充分的事前沟通，以及临床试验的方案有没有获得FDA认可。”他说。

君实生物则在2021年向FDA提交了特瑞普利单抗鼻咽癌一线，二线及以上这两项适应症的上市申请并获受理。其中一线适应症对应的是JUPITER-02研究，这是国际多中心临床研究；二线及以上适应症对应的是POLARIS-02研究，临床试验区域在中国。

君实生物方面告诉《科创板日报》记者，POLARIS-02和JUPITER-02一脉相承，可以视作一个整体，并且不管在临床注册还是上市申报阶段，公司都和FDA保持了密切沟通，临床方案也获得了FDA认可。此外，两项适应症均获得了FDA突破性疗法认定、孤儿药资格认定。

百济神州替雷利珠单抗食管鳞癌适应症在2021年9月提交了美国上市申请。此次申请是基于一项全球3期临床试验的研究结果，该试验纳入了512例来自亚洲、欧洲、北美的11个国家或地区的患者，近40%的患者是在中国以外招募，其中也覆盖了美国多个临床试验中心。

“我们相信，替雷利珠单抗拥有的广泛的全球多中心试验数据，能够支持其满足FDA的审评要求。”百济神州表示。

组队出海的也不单单只有PD-1。据Cancer Letter在今年2月4日发布的报道称，FDA即将审阅的完全或主要基于中国数据的新药申请将超过25个，而信迪利单抗只是第一个。

信迪利单抗之后，又有谁可能会被FDA拒之门外呢？

“出海”之难

创新药出海已是一种必然。

在多个会议场合，《科创板日报》记者都听到了这样的言论。究其原因，还是国内市场因“竞争激烈”、“集采等医保控费压力”而“缩水”所致。

一位医药公司董秘就曾这样向《科创板日报》记者“诉苦”：以奥希替尼为例，这是阿斯利康的第三代非小细胞肺癌靶向药，2020年，该药在中国的销售额超过了40亿元。可是好景不长，就在2020年至2021年期间，国内又有两款竞品上市。为抢占市场份额，阿斯利康于2021年3月宣布奥希替尼降价64%。但这次降价之后呢？要知道，来自中国Biotech们的其他奥希替尼Me better药物还在排队上市。

因此，药厂需要走出去做国际成熟市场，打入欧美主流市场，这样就能够迎来多于中国市场十倍甚至几十倍的增量市场。

出海虽是一条出路，但出海并不容易，临床试验只是其中一关。要完成一项符合美国FDA要求的临床试验，耗资巨大，对于初创企业来说，若无足够“财力”支持，少有企业能够承受得起。

以百济神州为例，据公司IPO招股书，其科创板上市募资200亿元，其中66%（132亿元）都将投向临床试验。另外，百济神州在全球临床开发队伍的建设上同样投入巨大，截至2021年9月，公司的临床开发人员超过了2100名。

为此，多位科创板上市的生物医药企业均明确对《科创板日报》记者表示，暂不会考虑出海。

除此之外，就算在海外获批上市，如何在巨头环伺的海外市场达成销售目标，对国内创新药企业来说，更是一大考验。

“出海从来都没有容易过”，当有人认为信迪利单抗此番出海被拒说明创新药出海变难，并为此感到沮丧的时候，张丹博士再次强调。

“日本、欧洲的创新药企走向美国都很艰难，中国没有理由例外。”他说，“中国创新药企业真正要走向国际，不能有捷径思维，也不能心存侥幸。”

“要立足于做国际化市场，然后一定是从临床1期开始，就要想起国际化。从临床1期开始，就要多国同时申报上市，即真正践行ICH E17指南。走向国际，还要以对方的标准来要求自己，充分听取对方的审评意见。”这也是张丹博士认为业界可以从这一次的ODAC会议中学到的一课。

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