IL-15靶向药全梳理，全球7家公司竞争，恒瑞也在其中

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IL-15简述

白细胞介素-15（interleukin -15，IL-15）是一种T细胞生长因子，主要由单核细胞和巨噬细胞产生，人体心、肺、肾、尤其是胎盘和肌肉等组织都会表达IL-15mRNA。

IL-15信号通路的主要机制是IL-15与细胞上的IL-15Rα亚基结合后，IL-15停留在细胞表面，与附近的效应NK细胞或T细胞上的IL-2R/IL-15Rβ-γc形成免疫突触，激活JAK1/JAK3和STAT3/STAT5途径、Syk激酶和磷脂酶C(PLC）γ、Lck激酶和Shc，导致PI3K/Akt和Ras/Raf/MAPK信号级联的激活。这些途径导致Bcl2、Myc和Fos/Jun和NFkB激活的后续表达。

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生物学功能

IL-15的免调节作用

IL-15具有广泛的免疫调节活性，能够参与调节多种免疫细胞的存活、增殖与功能，其中包括NK细胞、记忆性CD8+T细胞、NKT细胞等等。如下图所示：IL-15对T细胞具有化学趋化作用：循环的淋巴细胞归巢至外周淋巴结，抑制淋巴细胞发生凋亡，并促进T细胞的活化增殖，诱导产生细胞毒细胞(CTL)。对于CD8+T细胞，IL-15除了能够促进其记忆性CD8+T细胞的产生，而且在维持体内记忆性CD8+T细胞的数目上也起着至关重要的作用。对于NK细胞，IL-15在其的活化与增殖中也起着重要作用。在过表达IL-15的小鼠体内，NK细胞的数目则明显增加，并能增强免疫反应。

此外，IL-15在DC细胞及巨噬细胞的功能成熟中也扮演重要角色。在DC细胞中，IL-15能够促进DC细胞表达共刺激因子及IFN-γ，提高DC细胞活化CD8+T细胞及NK细胞的能力。

抗实体瘤作用

IL-15的抗肿瘤效应主要是通过促进CD8+T细胞和NK细胞的增殖及活化。在多种实验动物肿瘤模型（LA795肺腺癌，黑素瘤（B16，B78-H1），MC38结肠癌，肝癌和淋巴瘤）中，利用IL-15治疗均可以促进肿瘤的消退，减少肿瘤的转移，提高存活率。如下图所示：用CD19/CD19-IL15载体转导的T淋巴细胞，给予抗原刺激后，发现CD19-IL15-CART细胞具有比CD19-CART细胞更大的增殖能力；并且在异种移植Daudi淋巴瘤鼠模型中，尾静脉注射CD19-CART细胞和CD19-IL15-CART细胞后观察肿瘤细胞的数量，发现注射CD19-IL15-CART细胞的小鼠肿瘤消除更快。这说明CD19-IL15-CART的抗肿瘤的能力强于CD19-CART。

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IL-15药物研发格局

目前针对IL-15的药物研究，海外生物公司ImmunityBio和Bioniz Therapeutics率先取得了突破性阶段成果，对IL-15的结构改造延长了半衰期且大幅提高的对受体的激活效率。而国内恒瑞、博际等公司也在迎头赶上。ImmunityBio的IL-15超级激动剂Anktiva(N-803)，前身为AltorBioScience的ALT-803。ImmunityBio于2017年6月2 7日以2.9亿美元收购Altor BioScience 。Anktiva由与IL-15受体α/IgG1 Fc融合蛋白结合的IL-15突变体（IL-15N72D）组成。它与βγT细胞受体结合，直接特异性刺激CD8阳性T细胞和NK细胞，同时避免刺激调节性T细胞（Treg）。与天然、非复合IL-15相比，Anktiva在患者体内具有更优的药代动力学特性，且能在淋巴组织中存在更长时间，表现出增强的抗肿瘤活性。2019年12月，美国FDA授予Anktiva突破性疗法认定。Bioniz Therapeutics的BNZ-1于2021年1月4日得到FDA对其II期临床 (EOP2) 试结果的积极反馈。此前，BNZ-1已获得FDA授予的孤儿药称号。BNZ-1是一款PEG肽分子，作为一种多细胞因子抑制剂和一种新型的免疫肿瘤药物，它整合了抑制恶性细胞，激活肿瘤免疫力和抑制炎症的功能。这些细胞因子是CTCL和多种T细胞白血病中有效的T细胞生长因子和主要的疾病驱动因子。但它既不像单克隆抗体仅仅抑制单个细胞因子——造成疾病缓解不完全，也不像JAK抑制剂会抑制包括IL-4，IL-7和IL-21在内的所有细胞因子——导致正常的免疫被阻断，BNZ-1可选择性抑制细胞因子IL-2，IL-9和IL-15。BJ-001是由博际生物自主研发并拥有全球专利的世界首个肿瘤靶向性IL-15融合蛋白。其设计不仅克服了重组IL-15半衰期短的缺点，更重要的是通过其结构域中的肿瘤靶向分子使其在αvβ3, αvβ5和αvβ6整合素高表达的肿瘤中富集，从而具有降低系统毒性，增强疗效的潜力。2019年12月底，BJ-001在美国得克萨斯圣安东尼奥市的Next Oncology临床中心成功地完成了第一例病人首次给药。2021年2月25日，BJ-001临床申报获国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）受理，目前中美临床一期在研。恒瑞SHR-1501是上海恒瑞医药有限公司研发的1类创新药物，能够刺激T细胞、NK细胞等主要的免疫细胞增殖和活化，减少T细胞的凋亡，从而改善患者自身的抗肿瘤免疫反应。其IL15Ra胞外的sushi domain为73个氨基酸，另外通过IL15的L52C突变以及IL15Ra的S40C突变组合引入额外二硫键增加IL15-IL15Ra复合物稳定性。在临床前研究中显示出良好的抗肿瘤活性和耐受性，是一种高效低毒的免疫激动剂。目前临床一期在研，披露信息较少。SOTIO的SOT101是一种经皮下给药的IL-15超级激动剂，能激活先天性和适应性免疫应答，扩增活性NK细胞和T细胞的数量，达到杀伤肿瘤细胞的效果。 2021年12月8日，SOTIO Biotech与默沙东（MSD）达成一项临床试验合作协议。根据协议内容，SOTIO将通过一项开放标签、多中心的2期临床试验，在晚期/难治性实体瘤患者中，评估旗下IL-15超级激动剂SOT101，与默沙东旗下重磅PD-1抑制剂Keytruda（帕博利珠单抗，pembrolizumab）联用的疗效与安全性。试验预计将于2022年上半年开始。 Obsidian Therapeutics公司于2021年9月9日宣布完成1.15亿美元的B轮融资。本轮融资获得的资金将用于推动其主要肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）项目cytoTIL15（OBX-115）进入临床，以获得该疗法治疗转移性黑色素瘤的首批临床试验数据。这种TIL细胞输入患者体内后不再需要患者接受IL-2的治疗，在提高TIL疗法持久性的同时降低了疗法的毒副作用。而且，使用该公司独特的cytoDRiVE技术，IL-15的表达水平受到FDA批准的小分子药物的控制，提高了疗法的安全性。目前该公司预计2022年提交临床申请。Neoleukin的NL-201蛋白质可以在不与CD25结合的情况下有效地刺激IL-2信号。这种蛋白NL-201专门与IL-2受体的β链和γ链相互作用，选择性地扩增抗肿瘤效应T细胞。此外，由于IL-15与IL-2具有相同的β/γ链，因此NL-201具有完整的IL-15活性，能够同时扩增抗肿瘤NK细胞。NL-201设计用于作为单一药物或与补充治疗方式结合使用。NL-201还显示出与同种异体细胞治疗相结合的前景，以扩大和维持移植的CAR-T和NK细胞的数量。有关该项目的详细技术信息，请参阅《自然》（2019年）出版的“De novo design of potent and selective mimics of IL-2 and IL-15”。

目前FDA已经暂停了NL-201的IND申请，并要求Neoleukin为该疗法提出一种新的检测方法，以更准确地测量在可能的I期试验中向患者施用的蛋白量，并确保药物的正确剂量和管理。

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IL-15热门疗法梳理

CAR-NK疗法

NK（naturalkiller）细胞是人体先天免疫系统的一部分，能对身体内遇到的各种病原体迅速作出反应，是身体正常的癌症对抗储备，因此得名自然杀伤细胞。基于NK细胞MHC非限制性、泛特异性识别和杀伤靶细胞及快速应答的特点，科学家研发出了CAR NK细胞疗法，增强了NK细胞靶向杀伤肿瘤细胞的能力，这使其在肿瘤免疫治疗的应用上被寄予越来越多的关注和期待。CAR（嵌合抗原受体）技术是基因工程与免疫疗法的完美融合，是当前肿瘤治疗领域最具前景的研究方向之一。CAR-NK细胞主要来源包括外周血、脐血、诱导多能干细胞（iPSC）和NK92细胞系，由识别肿瘤特异抗原的细胞外信号结构域、跨膜区和细胞内结构域组成，它们可以建立新的激活途径，以增强靶细胞的溶解。CAR-NK不仅通过CAR特异性识别抗原表达肿瘤，而且通过NK细胞受体自身来消除肿瘤。NK细胞的活性取决于是刺激和抑制信号的平衡，而不是抗原特异性。这些信号激活衔接蛋白，释放穿孔素和颗粒酶，并控制细胞因子的产生。在临床前和临床试验中，CAR-NK细胞疗法当之无愧成为细胞疗法中的热门选手。2019年11月5日，武田（Takeda）制药有限公司和MD安德森癌症中心（MD Anderson）宣布了一项独家许可协议和研究协议，以开发脐带血衍生的、用IL-15“武装”的CAR NK细胞疗法，用于治疗B细胞恶性肿瘤和其他癌症。这款CD19 CAR-NK细胞疗法采用了来源于健康捐献者脐带血的HLA不匹配NK细胞，采用一种逆转录病毒载体进行转导，这种载体携带有可编码CD19 CAR、白细胞介素15（IL-15）、诱导型caspase9安全开关的基因。经转导后，这些细胞在体外进行扩增。研究中，患者在进行淋巴消耗性化疗之后，接受单次输注CD19 CAR-NK细胞治疗，剂量为三种剂量水平之一（1×10的5次方、1×10的6次方或1×10的7次方个CAR-NK细胞）。研究中，共11例复发或难治性CD19阳性肿瘤患者接受了CD19 CAR-NK细胞治疗，其中包括5例慢性淋巴细胞白血病（CLL）、6例非霍奇金淋巴瘤（NHL）。数据显示，接受治疗的11例患者中，有8例（73%）病情获得缓解，其中7例（64%，4例NHL、3例CLL）病情完全缓解。特别值得一提的是，接受CD19 CAR-NK细胞治疗后，所有患者均没有发生细胞因子释放综合征（CRS）、神经毒性、移植物抗宿主病，并且炎症细胞因子（包括IL-6）的水平相对基线没有增加。武田和MD安德森癌症中心开发的CAR-NK细胞疗法是异基因的，这意味着这些NK细胞是从一个非相关的健康捐献者而不是从患者身上获得的。因此,CAR-NK细胞可以被预先制造并储存起来，以供有需求的患者立即使用。此外，CAR-NK细胞还有潜力克服CAR-T细胞的主要毒性问题。NEJM上发表的这项研究表明，利用来源于脐带血的异基因NK细胞制备的CD19 CAR-NK细胞疗法，有望为复发或难治性CD19阳性肿瘤患者群体提供一种重要的即用型、高疗效、高安全性细胞疗法。

目前，全球CAR-NK细胞疗法的开发绝大多数处于临床Ⅰ期，尚无CAR-NK细胞疗法进入临床Ⅲ期。

cytoTIL疗法

肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）是一种从肿瘤组织中分离出的浸润淋巴细胞，含有肿瘤抗原特异性CD4+、CD8+和T细胞等细胞群体，因其具有很强的肿瘤归巢特性，对肿瘤细胞具有良好的靶向作用，其与现有CAR-T细胞疗法以及TCR-T细胞疗法不同之处就在于，其对肿瘤细胞的高度识别，能够有效地克服肿瘤的异质性问题。TIL疗法先从患者肿瘤组织中分离的肿瘤浸润淋巴细胞，在体外扩增之后再输回到患者体内。通常，患者需要同时接受IL-2细胞因子的治疗来促进TIL在体内的增殖，然而IL-2具有较强的毒副作用。2020年11月18日，Obsidian Therapeutics与德克萨斯大学MD安德森癌症中心达成了一项为期多年的战略合作，双方的合作重点是开发具有可调控膜结合IL-15装甲的TIL（称为cytoTIL™）。

cytoTIL疗法使用Obsidian的cytoDRiVE™平台技术设计，该技术使用FDA批准的口服小分子药物，精确且可逆地控制蛋白质的表达和活性。通过调节膜结合IL-15来驱动T细胞的抗原非依赖性扩增和NK细胞的反式激活，不再使用IL-2来促进其在体内的增殖，降低了疗法的毒副作用且提高了安全性。

三角进攻疗法

“三角进攻”即全面激活NK细胞、T细胞和树突状细胞的免疫反应，会诱导肿瘤免疫原性细胞死亡，从而导致持久的缓解，即使在难以攻克的默克尔细胞癌和三阴性乳腺癌中也能够实现。19年SABCS会议上，三联疗法（采用“三角进攻”策略使用超级激动剂N-803、PD-L1抑制剂Avelumab和靶向CD16的haNK）首次大放光彩。在转移性三阴性乳腺癌（TNBC）的临床试验数据，数据显示：在9例患者中，疾病控制率为78%，总缓解率为67%。有2名患者持续进行完全缓解，具有良好的耐受性和一般的安全性。20年第38届JP Morgan医疗健康大会上，黄馨祥博士带着“登月计划”的患者的临床数据，展示了三角进攻疗法在1例转移性胰腺癌中完全缓解。20年3月19日，三联疗法在二线和三线治疗默克尔细胞癌（MCC）的2期临床试验中（NCT03853317）进行了首例患者给药。21年10月，ImmunityBio报告称Anktiva与卡介苗联用，在治疗对卡介苗反应不佳的非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）的2/3期临床试验中达到了治疗乳头状瘤亚型患者的主要终点，57%的患者达到12个月的无病生存期（DFS）。此前Anktiva在治疗CIS亚型患者时达到72%的完全缓解率。

总结

…………

IL-15作为一种重要的细胞因子，在自身免疫性疾病和肿瘤等疾病的发生发展中发挥着重要作用。当前IL-15药物主攻实体瘤和感染性疾病，部分海外研发团队已取得突破性进展，国内头部药企也在迎头赶上。

目前围绕IL-15的抗实体瘤疗法主要聚焦于CAR-NK，TIL和Triangle Offense（三角进攻）。现阶段进度最快的三角进攻疗法也带给整个行业一些思考：在肿瘤、HIV等重难点的攻克上，单兵作战是不够的，我们需要探索更多的药物组合和疗法组合，为抗癌领域带来新希望。

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