全球仅一款药物获批，年销售额可达「40亿美元」！——ADC靶点新星：TROP-2

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................过去两年，ADC可以说是免疫疗法的当红炸子鸡。其中，荣昌生物凭借着HER-2 ADC成功出海赚到26亿美钞的故事，更是令不少药企心动不已，大家纷纷集中火力研发HER-2 ADC。如今的HER-2 ADC赛道，也日渐变为一片红海。这种情况下，不少药企对ADC开始差异化打法，盯上了Trop-2 靶点。由于在多个癌种中广泛存在，这使得Trop-2有可能成为一个泛癌种的靶点。更重要的是，Trop-2靶点，同样“钱”景可期。据美国证券公司Cowen 预计，全球首款Trop-2 ADC药物Trodelvy每年的最高销售收入有望达到40亿美元。并且，与HER 2相比，Trop-2的竞争格局要温和不少，目前全球范围内获批的Trop-2 ADC仅有Trodelvy一款。国内药企正在加紧布局Trop-2 ADC。目前，除云顶新耀引进的Trodelvy已进入上市阶段，包括君实生物、科伦药业、诗健生物在内的其余药企的研究，尚处于临床早期阶段。那么，在Trop-2 ADC能否复制HER-2 ADC的成功？国内玩家又有谁能脱颖而出？

01

泛癌种靶点“新星”

比起EGFR、HER 2这种老生常谈的靶点，Trop-2可以说是肿瘤免疫领域的新兴靶点。但实际上，Trop-2由来已久。

早在1981年，M Lipinski等人通过鉴定人类滋养层细胞表面存在四种抗原，发现了Trop-2的存在。

Trop-2是由323个氨基酸组成的36kD的多肽，属于单次跨膜蛋白，由疏水性前导肽、细胞外结构域、一个跨膜结构域、一个胞质尾部组成。

虽然结构看上去不算复杂，但Trop-2的作用却并不简单。

对于胚胎来说，Trop-2是一个得力助手。胎儿的肺脏、肾脏、肠胃等很多器官发育，都离不开Trop-2。

不过在成人体内，Trop-2的作用就发生了变化。在成人身体中，太多的Trop-2聚在一起，便极有可能沦为癌细胞的“帮凶”。

在不少恶性肿瘤中，如胰腺癌、肺癌、乳腺癌、子宫癌、卵巢癌等，Trop-2都处于高表达状态。据《nature》上的一篇研究提到，在乳腺癌中Trop-2中高表达率达83%。

那么Trop-2是如何影响肿瘤细胞的呢？具体来说，Trop-2是从以下两个方面“助纣为虐”的。

一方面，在许多癌种中，Trop-2会刺激肿瘤细胞增殖和生长。

这一过程有赖于ERK（细胞外调节蛋白激酶）通路。ERK通路是调节细胞生长、发育及分裂信号的核心，在许多癌症中都有发现ERK的过度激活。Trop-2通过调节ERK通路下游的细胞周期基因转录，来调节肿瘤细胞的增殖。

一项针对大鼠的实验中发现，肿瘤生长与Trop-2 mRNA水平成正比，Trop-2水平越高小鼠肿瘤也就越大。

除了ERK通路，Trop-2还能调控多个信号通路，如直接激活MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）信号通路、调控IP3和钙离子信号通路等，通过多种作用机制增加细胞增殖能力。

另一方面，Trop-2还会促进肿瘤的转移。

肿瘤要想不断转移，减少肿瘤细胞的黏附和增加运动能力是关键。为了做到这一点，肿瘤会进行EMT（上皮细胞-间充质）转化。

通过EMT转化，肿瘤细胞中具有黏附功能的分子减少，上皮细胞失去了细胞极性，失去与基底膜的连接。没有了黏附分子与基底膜的连接，自由的肿瘤就会活跃起来，转移到人体的各个部位。

那这和Trop-2有什么关系？《Carcinogenesis》上的一项研究发现，Trop-2的膜表达与钙黏蛋白E表达呈正相关。也就是说，Trop-2的表达越多，黏性细胞越少，肿瘤的移动能力也就随之增强。

不过，在不同的癌种中，Trop-2对于EMT的效果相反。例如，在胃癌中，Trop-2能够促进EMT转化；但在子宫内膜癌细胞中，则观察到了Trop-2对EMT的抑制作用。

总而言之，Trop-2在肿瘤中起着重要的作用。虽然其具体作用机制，科学界至今也并未完全研究清楚，但这并未影响Trop-2的前景。因为其成药性已经被证实。

02

初显锋芒的Trop-2 ADC

2020年4月23日，第一个靶向Trop-2的ADC药物Trodelvy，获得了FDA的加速批准。

这证明了Trop-2靶向药的治疗价值。理论上，对于其他Trop-2高表达的人类上皮肿瘤的治疗来说，Trop-2靶向药也有着不错的治疗前景。因此，近年来以Trop-2为靶点的分子靶向药成为肿瘤领域的大热门，其中，不少药企的布局是围绕ADC开展的。

作为一款ADC药物，Trodelvy使用了靶向Trop-2的人源单抗Sacituzumab、毒素选用了SN-38，通过可裂解的马来酰亚胺连接子将二者连接，DAR（药物抗体比）为7.4。通过中等毒素和高DAR的搭配，Trodelvy得以拥有强悍的抗肿瘤能力。

目前，Trodelvy获批的适应症有两个。

一个是用于mTNBC（转移性三阴性乳腺癌）患者的三线治疗，这也是首个专门治疗复发或难治性mTNBC的ADC药物。

Trodelvy的mTNBC适应症的获批是基于ASCENT研究数据，在其临床试验中，Trodelvy展现出了优异的疗效。

这一试验入组了529名至少接受过2种化疗后复发的患者，分别给予Trodelvy和化疗治疗。

Trodelvy组中位PFS（无进展生存期）为5.6个月，使用化疗的PFS为1.7个月。PFS即从开始对肿瘤进行治疗至肿瘤出现进展的时间，能够反应肿瘤的生长。

可以看到，在Trodelvy组近半年的时间，肿瘤都没有发生进展，而化疗组只有一个多月。

在次要终点方面，Trodelvy组比化疗组明显改善了患者OS（总生存期）12.1 vs 6 .7个月。在Trodelvy组，患者死亡风险降低了一半多。

使用Trodelvy组的ORR（客观缓解率）为35%，化疗组仅为5%。这也意味着，超1/3患者接受Trodelvy的治疗有效。

与其他乳腺癌亚型相比，mTNBC疾病复发率更高，预后更差，而Trodelvy的问世无疑为mTNBC提供了新的治疗方案。

2021年4月，FDA再次加速批准Trodelvy用于治疗转移性尿路上皮癌。

这一适应症的获批是基于TROPHY研究的数据：在112患者中Trodelvy的ORR为27.7%，其中CR(完全缓解)为5.4%、PR(部分缓解)为22.3%。

虽然Trodelvy没有与T药进行头对头试验，但根据T药此前的临床试验数据，对于局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，T药的ORR为14.8%，其中CR为5.5%、PR为9.4%。相比之下，Trodelvy优势明显。

除了Trodelvy，Trop-2 ADC领域不得不提的是第一三共的DS-1062。此前，在HER2靶点方面，DS-8201（HER2-ADC）以一己之力重塑了业界对ADC药物前景的预期。

那么在Trop-2 ADC领域，第一三共能继续续写神话吗？根据目前披露的数据，DS-1062大概率可以继续延续DS-8201的优秀表现。

在毒素和连接子的选择上，DS-1062与DS-8201相同，选用了DXd毒素，通过四肽连接子，以可裂解的连接方式与靶向Trop-2的IgG1单克隆抗体相连。

不过与DS-8201 的高DAR，即每个抗体上携带8个毒素不同，DS-1062的DAR为4。这也不难理解，Trop-2在人体广泛表达，太高的DAR有可能会导致误伤。

低DAR也让DS-1062拥有良好的安全性，没有出现间质性肺炎，3级及以上的TEAE发生率为23%。

在2021年的SABCS年会上，第一三共/阿斯利康公布了DS-1062治疗mTNBC的临床一期数据。

在入组的44名患者中，其中有10位已经接受过Trodelvy治疗。在这种情况下，DS-1062仍展示出了34%的客观缓解率；在中位随访7.6个月后，17名患者中有14名，病情得到了完全缓解或部分缓解。

如果不算这10位接受过Trodelvy治疗的患者，那么DS-1062的ORR则达到了52%。从目前的临床数据而言，DS-1062展示出了足够媲美Trodelvy的效果。

03

国内谁能脱颖而出？

面对表现如此优秀的Trop 2靶点，国内自然也有不少药企布局。

据氨基君不完全统计，目前国内在研的Trop 2 ADC共有7家，分别是云顶新耀、科伦药业、君实生物、百利药业、诗健生物、复旦张江、百奥泰。

进度最快的属云顶新耀。早在2019年，云顶新耀就以8.3 亿美元获得了Trodelvy在大中华区、韩国及部分东南亚国家的独家权益；2021年5月，药监局已受理Trodelvy的上市许可申请。

其次是科伦药业。SKB264是其研发的TROP-2 ADC药物，使用了重组抗Trop-2人源化单抗，毒素使用的是拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，二者由一个含2-（甲基磺酰基）嘧啶接头的连接子连接。

2021年9月26日，科伦药业在CSCO年会上公布了SKB264的Ⅰ期临床数据。

在17例患者中，7例患者的疾病出现了缓解，总缓解率达41.2%；肿瘤缩小或保持稳定的患者，即疾病控制率（DCR）达70.6%。

其中，5名三阴乳腺癌患者中2例实现部分缓解，5名卵巢癌患者中3例实现部分缓解。总体来看，在初步临床试验中SKB264展示出了不错的效果。

君实生物同样通过license in的方式布局了Trop 2 ADC。

2019年12月，君实生物以3000万元首付款，不超2.7亿元里程碑款，获得了多禧生物DAC-002的独占许可。2020年7月21日，JS108获批进行针对晚期实体恶性肿瘤的临床试验。

JS108/DAC-002在毒素方面其别出心裁地选择了tubulysinB毒素。发表在oncotarget的一篇研究显示，tubulysins具有较强的细胞毒活性。不过，其在ADC药物中的表现如何，还要等待更多的临床数据给出答案。

此外，百利药业、诗健生物、复旦张江的Trop-2 ADC均刚刚进入临床。

2021年7月21日，诗健生物的ESG-401获批临床。在连接子上，ESG-401选用了可裂解连接子，毒素选用了与Trodelvy相同的SN38，抗体使用了重组人源化抗Trop-2单抗。

11月，复旦张江发布公告披露FDA018抗体偶联剂正在开展Ⅰ期临床，已成功完成首例受试者入组。根据公司年报，FDA018是Trodelvy的me-too药物，但在连接子方面与Trodelvy不同。

2022年2月8日，百利药业注射用BL-M02D1的临床试验申请获得药监局受理。目前关于BL-M02D1披露资料不多，能确定的是其应用的是百利药业自主研发的定点偶联技术。

从已披露资料来看，诗健生物和复旦张江的Trop-2 ADC在结构上均与Trodelvy类似。Me too产品的前景不容乐观，毕竟，前有强敌Trodelvy进度领先，后有追兵DS-1062已在国内获批临床。

另外，国内首家申报Trop-2 ADC的百奥泰，却未能延续先发优势。

HER-2 ADC失败后，百奥泰考虑到Trop-2 ADC也使用了Batansine毒素，存在较高的临床风险，2021年3月4日，公司终止Trop-2 ADC的研发。

百奥泰的Trop-2-ADC，采用的是类似TDM1设计。要知道T-DM1作为第二代ADC，几乎已经快被第三代ADC拍翻在沙滩。即便作为第二代ADC的me worse产品上市，也很难拿到什么份额，因此，百奥泰及时止损也不失为明智之举。

从百奥泰的失利也不难看出，Trop-2 ADC的研发并不简单，绝不仅仅是对ADC的三要素进行单一的微调，就可以做到me too甚至me better。

ADC的三部分如同跷跷板一样，需要在其中找到一个微妙的平衡点，才能使药物发挥出最大效果，这也是对国内玩家的考验。

那么，在Trop 2 ADC领域，国内玩家谁能脱颖而出？我们静待佳音。

文／方涛之

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