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引言命运总是捉摸不定。
2010年，5岁的Emily被确诊为急性淋巴细胞白血病。对于一个5岁大的小女孩而言，她还不清楚自己将面临什么：痛苦的化疗和未知的明天。两年后，化疗并没能带来奇迹，带来的只是一个失去美丽金发的小女孩。甚至，连医生都只能遗憾的通知Emily的父母，他们已经无能为力了，尽管他们尝试了各种治疗手段，但现在的Emily太虚弱了，虚弱到已经无法接受任何治疗。绝望的父母看着日益憔悴的Emily，他们不甘心，更不舍得，他们决定为女儿放手一搏，哪怕只有一丝希望。一切就仿佛是命运开了个不太好笑的玩笑。2012年3月1日，Emily接受了CAR-T细胞治疗，成为了全球首个CAR-T细胞治疗的患儿。之后，Emily的病情奇迹般好转。第23天，Emily体内的癌细胞已经完全消散。如今，Emily已经无癌生存了10年，她也成为了CAR-T细胞疗法成功的“代言人”,助力了CAR-T细胞疗法的迅猛发展……
亭亭玉立的Emily 图片来源：网络CAR-T细胞疗法的进展有多迅猛？可谓横空出世。
截止2022年11月，FDA共批准6款CAR-T药物上市，包括CD19和BCMA靶点。定价范围37.3-47.5万美元。
国内NMPA批准2款CAR-T上市，靶点均为CD19，定价分别为120万和129万人民币。还有两款靶点为BCMA的 CAR-T处于NDA阶段，有望在2023年获批上市。
已经上市的CAR-T 产品 数据来源：各公司官网、产品说明书CAR-T的突破无疑是划时代的，随着这些CAR-T的获批，也有越来越多的患者像Emily一样，被治愈。但人们也随之发现，在CAR-T成功的同时，其局限性也展露无遗......1.靶点和适应症的局限性：目前获批的还只是CD19和BCMA两种靶点的产品，这也导致了其适应症的局限性，以血液瘤为主。缺乏有效的靶点，严重限制了CAR-T在实体瘤上的运用。原因在于实体瘤中肿瘤特异性抗原（TSA）很少，不像血液瘤的靶点大多单一且具有特异性。2.商业化前景分歧：（1）目前获批的CAR-T适应症集中，覆盖患者基数有限。（2）销售额预期空间不大：FDA最早获批的Kymriah和Yescarta放量缓慢，销售额迟迟未突破10亿美金。（3）费用高昂，普适性低：国外CAR-T治疗价格在 37.3-47.5万美元，国产CAR-T最少也要120万人民币，这还不包括整体医疗费用（护理费、重症监护室费以及其他费用），业内人士认为综合考虑CAR-T疗法的总费用国内至少为200万人民币，国外至少75万美元。如此高昂的价格，难免导致渗透率有限，可及性差。3. 生产制备问题和毒副作用控制：因为CAR-T治疗的T细胞源于患者体内，“现取”的T细胞要一系列繁琐的制备过程，整个周期长达2-4周。还有因细胞的个体差异、细胞数量、细胞质量等问题带来的2-4%的失败率。好不容易制备完成的CAR-T在回输到患者体内后，因体内T细胞被激活并快速增殖，引起细胞因子大量释放，而造成一系列严重的非特异性炎症反应：细胞因子释放综合征 （CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征 (ICANS) 等。人类的进步在于发现问题，解决问题。实体瘤CAR-T、同种异体CAR-T应运而生……为解决上述痛点，人们在求索的（实体瘤CAR-T、同种异体CAR-T）道路上，任重而道远。Celyad Oncology就是这条路上的探索者之一，作为一家专注于发现和开发新型CAR-T的Biotech，他们已经在次领域深耕了10余年，但是于美东时间2022年12月21日停下了脚步……他们已宣布停止开发所有管线，并在最近申请了破产保护并签订了出售某些资产的协议。
截止昨日收盘，Celyad股价在泛欧交易所下跌近40%，在纳斯达克下跌超过20%。Celyad在这条路上几经波折：患者死亡、自愿暂停、卖厂、裁员、停止管线……这无疑是艰难的。2022年2月28日，Celyad因两名患者的死亡，决定暂停与默沙东公司合作的CYAD-101 (KEYNOTE-B79) 1b期临床试验。CYAD-101是一种基于TCR抑制分子(TIM)的异体NKG2D CAR-T疗法。该试验旨在评估CYAD-101与FOLFOX化疗、MSD的K药联合使用，用于难治性转移性结直肠癌（mCRC）患者的治疗。随后Celyad自愿暂停CYAD-101试验的给药和患者登记，并着手调查这一事件。前15名患者的早期结果安全性良好，没有危险信号，但也几乎没有疗效：只有两名患者的肿瘤缩小，中位无进展生存期仅为3.9个月。该试验随后于同年3 月被 FDA 暂停临床。5个月后，FDA解除了相关禁令，允许Celyad重启CYAD-101，但Celyad又因财务问题于2022年10月12日决定暂停开发CYAD-101。2.卖厂、裁员、最终暂停了最后的管线（一个通用型CAR-T）。此时的Celyad手上只剩下CYAD-211了，这个CYAD-211是基于同种异体shRNA的抗BCMA CAR-T候选药物，用于复发或难治性多发性骨髓瘤。同样的，它也是Celyad的宝贝疙瘩，为此他们卖掉了一个部门……2022年9月20日，Celyad宣布：“Cellistic将收购Celyad Oncology的良好生产规范（GMP）级细胞疗法制造能力， 包括现有设施和所有相关人员。”通俗讲，就是Celyad为了600万欧元，将自己位于比利时Mont-Saint-Guibert的制造业务部门卖给了Cellistic。Cellistic创始人兼首席执行官Stefan Braam说。“作为联合力量，我们拥有人才和资源来进一步加快我们专有平台上的工作，并有能力使Cellistic的合作伙伴更快地将基于iPSC的同种异体细胞疗法带给患者。”然而，在2022年12月21日，他的宝贝疙瘩也被停了，主要还是因为没钱了。根据Celyad第三季度财报，截至2022年9月30日，公司的现金和现金等价物为1340万欧元，2022年第一季度的净现金消耗为100万欧元，并且他们预测手头剩下的钱已经不足以维持现有的开发和运用了。Celyad失败了吗？只能说未必，科学的发展绝非一味地等待结果，而在于不断探索的过程。CAR-T这条路上还有多少人前仆后继……据不完全统计，全球实体瘤CAR-T管线数量于2022年4月已达777条，相较 2021年底的539条增长44%。2022年3月17日，南京北恒生物自主研发的通用型CAR-T正式获得国家药品监督管理局（NMPA）的临床试验默示许可，用于治疗成人复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（r/r B-ALL）。几个小时前，Science 同时发布了两篇关于“强化版”CAR-T的学术论文。第一项研究中，加州大学旧金山分校的Wendell A. Lim教授领衔的团队设计出的加强版CAR-T，可以避免全身性释放IL-2带来的不良反应；第二项研究中，波士顿大学的Ahmad Khalil教授领衔的团队开发了一个工具箱，可以实现动态免疫疗法，驱动CAR-T细胞进入有效、持续地抗肿瘤活性状态。这无疑给根除实体瘤带来希望。像Celyad那般暂时停步的也很多，类似这般鼓舞人心的科学进展也有很多。这些都是人类科学不断发展的必经之路，我始终相信，未来人类终将有能力坦然面对癌症，就像Emily那样。最后，我想说的是李白的《行路难》有三部，从“长风破浪会有时，直挂云帆济沧海”到“且乐生前一杯酒，何须身后千载名？”，或许作者的内心从未改变过，还是那个准备打破重重阻碍，用豪迈的气概和乐观的精神去施展抱负的少年。参考资料：
1.世界上第一位被CAR-T“治愈”的幸运儿Emily无癌十年2.通用型CAR-T疗法知多少（赛业生物cyagen）
3.一文详述：CAR-T生产全流程解决方案梳理（生物世界）4. 前沿 | 同日两篇《科学》：CAR-T升级新装备，带来根除致命实体瘤的希望（学术经纬）5. Celyad Oncology官网
6. 2022年CAR-T细胞治疗行业发展现状分析 细胞治疗商业化在即，未来管线丰富（国信证券）7. 2022年细胞治疗行业深度报告 管线快速增长，市场爆发在即（浙商证券）8.智慧芽数据库
9．In latest setback for solid tumor CAR-T, Celyad pauses trial following two patient deaths（Endpoint News）
1O. Celyad scraps one final clinical CAR-T program as clock ticks（Endpoint News）
11.其他公开资料
封面图来源：电影《苏乞儿》