四川大学李乙文/顾志鹏团队：利用缩聚反应调控人造黑色素材料的抗氧化性能

天然和传统合成黑色素材料都是通过自由基聚合反应制备，这一过程容易发生超分子π-π堆积，使得材料内部形成致敏的π-共轭堆叠结构，从而限制材料的抗氧化能力。针对这一问题，四川大学李乙文/顾志鹏团队通过引入缩聚反应来减少自由基聚合过程中形成的π-共轭堆叠结构，从而有效提升黑色素的抗氧化性能，并通过调节反应中缩聚反应占比和偶联分子的种类，成功实现了对人造黑色素材料结构和抗氧化性能的有效调节。这些具有出色抗氧化能力的材料在细胞抗氧化防护以及急性氧化应激损伤疾病的体内治疗中发挥了重要作用。

黑色素是一类重要的生物大分子，广泛存在于人与动物的皮肤和毛发中，在诸多生理活动中起到核心调节作用。比如，黑色素可以通过清除过量的活性氧（ROS）来维持人和动物体内的氧平衡，应用于对抗各种氧化应激诱发的疾病。这主要通过材料表面存在的大量邻苯二酚基团来实现，而这一能力深受材料内部致密层状结构的影响。天然和传统合成黑色素材料都是通过5,6-二羟基吲哚（DHI）单体的自由基聚合反应制备，这一过程容易发生超分子π-π堆积，使得材料内部形成致敏π-共轭堆叠结构，削弱了粒子表面邻苯二酚的活性，限制了材料的抗氧化能力。目前解决此难题的策略是从黑色素大分子结构的空间效应出发，通过引入具有空间位阻的基元来减弱材料中的π-共轭堆叠结构，提升粒子表面邻苯二酚的活性，从而增强材料的抗氧化能力（CCS Chem., 2020, 2, 128-138）。然而该策略高度依赖于掺杂基元和黑色素单体间的相容性（如溶解度和反应活性），因此仍需要开发更为简单有效的手段去提升材料的抗氧化性能。

最近，四川大学李乙文/顾志鹏团队通过加入醛类分子（如甲醛、乙醛或苯甲醛）在单体自由基过程中引入缩聚反应制备了一系列新型的人造黑色素粒子并命名为PDHI-i（i=1-5）（图1a）。这些粒子与传统自由基聚合方法获得的PDA和PDHI 纳米粒子（PDHI-0）保持了相似的粒径（图1b）。系统的表征证明了粒子的化学结构和聚合机理，及这类新型人造黑色素粒子的成功合成。比如粒子的电子能量损失光谱（EELS）表征了元素的均匀分布（图1c），X射线光电子能谱（XPS）表征了缩合聚合产生的亚甲基的出现（图1d），傅里叶变换红外光谱（FTIR）中也展示了缩合聚合产生-CH₂伸缩振动（图1e），电喷雾电离质谱（ESI-MS）中显示了缩合聚合过程可能存在的中间体结构（图1f）。

图1. 新型人造黑色素粒子的制备与结构表征

进一步对反应过程中自由基聚合以及缩合聚合反应的比例进行了分析（图1g）。通过筛选，作者选择了具有相似缩聚反应比（～23%）但不同醛类偶联分子的黑色素材料作为研究对象，探讨其结构与功能间的关系。计算机模拟结果展示了黑色素材料内部的堆叠结构，随着醛类偶联分子空间位阻的增加，紧密的π-共轭聚集结构以及相互作用力都得到削弱（图2a），同时黑色素粒子的密度也呈现逐渐降低的趋势（图1g）。作者进一步通过循环伏安曲线测试（图2b）、DPPH自由基清除（图2c-d）、电子顺磁共振（EPR）光谱（图2e）等方法证明了材料的自由基清除和抗氧化能力都强于PDA和PDHI-0对比样。此外，作者还对聚合过程中的缩聚反应比例进行了优化，获得了抗氧化能力超强的人造黑色素纳米粒子（PDHI-5，图2f-g），通过细胞实验验证了其良好的生物相容性以及抗氧化保护效果。随后，作者构筑了急性肝损伤和急性肾损伤两种氧化应激急性动物模型，并利用PDHI-5进行治疗，展现了优秀的治疗效果。

图2. 新型人造黑色素粒子的体外抗氧化性能研究

综上所述，通过引入缩聚反应来减少黑色素单体在自由基聚合过程中所形成的π-共轭堆叠结构，从而有效提高人造黑色素材料的抗氧化活性。调节反应中的缩聚反应占比和偶联分子的种类，成功实现了对人造黑色素材料结构和抗氧化性能的有效调控，并通过材料在细胞抗氧化防护以及急性氧化应激损伤疾病的体内治疗进一步确认了这类新型材料优秀的抗氧化性能。论文第一作者为四川大学杨棚博士和王天佑博士，通讯作者为四川大学李乙文教授和顾志鹏副研究员。

详见：Peng Yang, Tianyou Wang, Jianhua Zhang, Hengjie Zhang, Wanjie Bai, Gaigai Duan, Wei Zhang, Jinrong Wu, Zhipeng Gu*, Yiwen Li*. Manipulating the antioxidative capacity of melanin-like nanoparticles by involving condensation polymerization. Sci. China Chem., 2023, doi.org/10.1007/s11426-023-1542-8

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【通讯作者简介】

李乙文，四川大学教授，四川省学术与技术带头人，国家杰出青年基金获得者，从事人造黑色素等新概念材料的基础与转化研究。现任中国青年科协理事，中国化学会高分子学科委员会委员，应用化学学科委员会委员。入选《麻省理工科技评论》“35岁以下科技创新35人”名单，荣获冯新德高分子奖，中国化学会高分子青年学者奖，以及四川青年五四奖章。

顾志鹏，四川大学副研究员，从事多酚功能材料的基础与转化研究，近五年以通讯作者身份在Adv. Funct. Mater.、Adv. Sci.、Chem. Soc. Rev.、CCS Chem.等杂志上发表论文40余篇，授权发明专利3项，实现成果转让1项。入选四川省学术与技术带头人后备人选，2021年当选四川大学十大“学术新人”。

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