长春应化所田华雨课题组：二甲双胍促进脂肪细胞靶向基因疗法治疗肥胖及相关代谢综合症

肥胖已成为危害人类健康并亟待解决的重要公共问题。中国科学院长春应用化学研究所田华雨研究员等人构建一种脂肪细胞靶向基因载体（ATS-PLL-RT），可特异性结合成熟脂肪细胞表面的抗增殖蛋白，担载脂肪酸结合蛋白沉默基因后可实现脂肪细胞的高效基因表达。联合二甲双胍，可进一步提高基因转染效率，肥胖小鼠体重减轻23.1%，且有效缓解了二型糖尿病和脂肪肝等相关代谢综合症。

肥胖的发病率在世界范围内逐步攀升，大数据显示，超重、脂肪肝、高血脂以及高血压等代谢性疾病人数飙升，并且呈现年轻化的趋势。近两年受疫情影响，吃得多动得少，全民增重的趋势尤为严重。肥胖能够引发胰岛素抵抗、高血糖、高血压、高血脂等一系列代谢综合征，成为导致II型糖尿病以及心血管疾病发病的重要因素。然而，市场上大多数减肥药效果甚微，还伴有中风和心脏病发作等不良反应。随着对肥胖发生发展分子机制认识的不断深入，科研人员发现肥胖患者脂肪细胞内许多基因的表达过度或受到抑制，针对脂肪细胞的基因治疗已成为最具希望的技术手段。构建体内靶向输送基因载体体系是成功实施肥胖症基因治疗的关键。氨基酸是组成生物蛋白质的基本组成单位，安全性好，可生物降解，是一类具有广阔应用前景的新型生物医用材料。因此，氨基酸改性基因载体是基因治疗研究的重要方向。

最近，中国科学院长春应用化学研究所田华雨研究员等构建一种脂肪细胞靶向基因载体（ATS-PLL-RT），该载体由脂肪细胞靶向肽和对甲苯磺酰精氨酸修饰的聚赖氨酸组成，可特异性结合成熟脂肪细胞表面的抗增殖蛋白。在治疗基因的构建方面，该团队针对脂肪细胞中与脂肪酸代谢和脂质储存密切相关的脂肪酸结合蛋白，成功构建了能够同时沉默脂肪酸结合蛋白4和5的短发夹RNA（shFABP4/5）。在肥胖症及相关代谢性疾病的治疗实验中，该团队采用了基因治疗和二甲双胍药物联合治疗的方式。一方面，二甲双胍是治疗II型糖尿病的一线药物，能有效抑制肝内葡萄糖生成，改善脂肪代谢；另一方面，二甲双胍含有大量的胍基，能够提高基因治疗作用。如图1所示，上述联合治疗策略能够有效降低小鼠体重并缓解II型糖尿病和脂肪肝等相关代谢综合症。

图1  二甲双胍促进脂肪细胞靶向基因治疗肥胖症及相关代谢综合症示意图 

该团队研究了基因和药物联合疗法对肥胖症及代谢综合症的治疗作用。肥胖小鼠经腹腔给药治疗10周后，基因和药物联合治疗组获得了最佳的减重效果，小鼠体重减轻达23.1%，显著优于基因治疗（约17.1%）和二甲双胍（约7.5%）治疗组（图2A）。高脂肪饮食导致肥胖的同时通常会引起代谢异常，而代谢异常往往与胰岛素抵抗和高血糖有关。如图2B,C所示，治疗后的肥胖小鼠胰岛素耐量（ITT）和葡萄糖耐量（GTT）均得到有效恢复。高效基因沉默效率是取得上述疗效的主要原因（图2D,E）。

图2（A）小鼠体重变化曲线;（B）小鼠胰岛素耐量检测（ITT）;（C）小鼠葡萄糖耐量检测（GTT）；（D）小鼠内脏脂肪组织FABP4 mRNA表达；（E）小鼠内脏脂肪组织FABP5 mRNA表达 

治疗结束后，研究人员检测了小鼠血液肝功能（图3A）指标。结果表明，肥胖小鼠的肝功能指标高于正常值，这主要是由于肥胖引起的肝损伤，肝脏中脂肪的积累和炎症细胞的增加而导致肝功能异常。联合治疗后，肝功能指标恢复正常。肝脏病理学检测结果表明，肥胖小鼠的肝脏中呈现大量脂肪堆积，脂肪肝特征显著。联合治疗后，脂肪肝得到了有效的缓解（图3B,C）。

图3  （A）治疗后小鼠血清中肝功能指标检测;（B）治疗后小鼠肝脏部位脂肪染色（绿色）;（C）治疗后小鼠肝脏部位H&E染色 

作者开发了肥胖症及相关并发症的基因和药物联合治疗策略，该策略具有以下优势：（1）基因递送载体骨架由多肽组成，具有生物安全性和可生物降解性；（2）基因递送系统对脂肪细胞具有靶向作用；（3）二甲双胍可提高基因载体的转染效率，具有协同作用；（4）联合治疗可缓解肥胖及肥胖引起的II型糖尿病和脂肪肝等并发症。联合治疗为肥胖症及肥胖引起的相关代谢性疾病的临床治疗提供了一种潜在的治疗策略。

论文第一作者为中国科学院长春应用化学研究所陈杰副研究员，通讯作者为田华雨研究员。详见: Jie Chen, Jee Young Chung, Huapan Fang, Lin Lin, Yong-Hee Kim, Huayu Tian*, Xuesi Chen. Metformin booster adipocyte-targeted gene therapy for the treatment of obesity and related metabolic syndromes. Sci. China Chem., 2021, doi:10.1007/s11426-021-1185-2.

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通讯作者简介

田华雨，中国科学院长春应用化学研究所研究员，博士生导师，国家杰出青年基金获得者、中国生物材料学会生物医用高分子材料分会副秘书长、吉林省检测技术学会理事长。主要从事生物医用高分子材料设计合成、高分子基因/药物智能纳米传输体系、核酸诊断与治疗高分子纳米载体、肿瘤免疫高分子纳米药物递送、生物制造用关键材料领域的研究。在Nat. Commun.、Sci. Adv.、J. Am. Chem. Soc.、Adv. Mater.等国际主流杂志发表论文180余篇，申请/授权发明专利60余项。任 Science China Chemistry 和 Chinese Chemical Letters 青年编委。获吉林省科技进步一等奖（2007年和2011年，第三；2021年，第一）、吉林省自然科学学术成果奖（2018年）、吉林省专利优秀奖（2019年）、中国化学会高分子科学创新论文奖（2015 年）、中国科学院青年创新促进会优秀会员（2016年）。获得国家自然科学基金优秀青年基金资助（2012年），入选中组部“万人计划”青年拔尖人才（2014年），获得国家自然科学基金杰出青年基金资助（2019年）。

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