四川大学余达刚/叶剑衡课题组：可见光促进CO2参与的炔烃硫羧基化反应合成硫代黄酮

CO₂是一种来源丰富、廉价易得、可再生的碳一资源，在各种化学转化中备受关注。尽管其具有动力学和热力学稳定性，但经过化学工作者的不断努力，CO₂作为羧基源参与羧酸分子的构建方法被大量报道。其中，由于炔烃化合物来源广泛、廉价易得，CO₂参与的炔烃羧基化反应可以合成各种重要的丙烯酸衍生物，因此备受关注。目前，过渡金属催化的炔烃氢羧化和碳羧化反应报道较多。然而，炔烃的其他官能团化羧基化反应，尤其是杂原子羧基化反应，则报道较少（图1a）。机理方面，炔烃的羧基化反应主要涉及的是低价金属、炔烃和CO₂的氧化环金属化或原位生成的烯基金属物种捕获CO₂的反应历程。

图1. CO₂参与的炔烃的羧基化反应

近年来，随着可见光化学的发展，可见光驱动CO₂参与的羧基化反应为复杂羧酸分子的合成提供了强有力的工具。然而，目前关于可见光驱动CO₂参与的炔烃羧基化反应仅有一例报道，即吴杰教授和赵宇教授课题组报道的光钴协同催化的炔烃的氢羧化和碳羧化反应（图1b）。该体系通过形成钴杂五元环内酯作为关键中间体，同样是经历CO₂的双电子活化过程。因此，发展CO₂的单电子活化策略，在可见光促进下实现炔烃的其它官能团化羧化反应，具有重要的学术意义和潜在的应用价值。考虑到硫代黄酮结构在天然产物和药物分子的重要性，最近余达刚/叶剑衡课题组希望通过可见光促进CO₂的单电子活化实现炔烃的选择性硫羧基化反应，再进一步通过傅克酰基化反应高效构建硫代黄酮骨架（图1c）。然而，该反应存在许多挑战：1）化学选择性。氢硫化、氢羧化以及炔烃的还原反应和目标的硫羧化反应存在竞争。如果使用端炔作为底物，可能发生炔烃C(sp)-H键的直接羧基化反应。此外，光反应生成的硫羧化产物可能会继续发生过度反应如还原和氢硫化等降低反应的选择性。2）区域选择性。基于合成高附加值的活性硫代黄酮分子这一目标，需要选择性实现苯乙炔的β-羧基化，避免α-羧基化的发生。

a) Reaction conditions: 1a (0.2 mmol), 2a (1.5 equiv.), base (2.0 equiv.), solvent (2 mL), irradiation by 30 W blue LEDs at room temperature (rt) under CO₂ (1 atm) for 3 h, followed by exposure to TfOH. b) Yields were determined by ¹H NMR with CH₂Br₂ as internal standard, and isolated yields were provided in parentheses. c) Reaction time of step 1 is 6 h. d) N₂ instead of CO₂. e) No light. TfOH = Trifluoromethanesulfonic acid. DCM = Dichloromethane. DMSO = Dimethyl sulfoxide. DMAc = N,N-dimethylacetamide. NMP = N-Methyl-2-pyrrolidone

图2. 条件筛选

基于上述反应的挑战，余达刚/叶剑衡课题组以苯乙炔1a和苯硫酚2a为模板底物对反应条件进行了探索。当该反应使用LiO^tBu作碱，DMF作溶剂，在1个大气压CO₂氛围和室温下蓝光LED灯照射反应，以及随后的TfOH介导的傅克酰基化反应，能以77%的产率分离得到目标的硫代黄酮产物3aa。从对碱的筛选结果可以看出叔丁醇碱对反应有明显促进用。此外，极性溶剂有利于硫羧化反应的进行，DMF为最佳溶剂选择。延长硫羧化反应时间会造成产率的下降。一系列控制实验表明碱、CO₂和光照对于该反应都是必不可少的。

在最优的反应条件下，作者首先对硫酚底物的适用范围进行了探索。实验结果表明，硫酚苯环上的取代基不管是富电子基团、贫电子基团和电中性基团都能顺利地反应，以中等偏上的产率得到目标硫代黄酮产物。多种官能团在该反应体系中都能兼容，包括：氟、氯、甲氧基和三氟甲基。位阻对该反应没有明显的抑制作用，邻位取代底物都能很好地进行该反应。对于间位取代硫酚，大位阻取代基团叔丁基的存在使得第二步傅克酰化反应具有单一的位点选择性。此外除了单取代，二取代硫酚底物在该体系中也能很好地兼容。

a) Reaction conditions: 1a (0.2 mmol), 2 (1.5 equiv.), LiO^tBu (2.0 equiv.), DMF (2 mL), irradiation by 30 W blue LEDs at room temperature (rt) under CO₂ (1 atm) for 3 h, followed by exposure to TfOH. Isolated yield was provided. b) Thiophenol (0.2 mmol, 1.0 equiv.), alkyne (1.5 equiv.) and LiO^tBu (1.5 equiv.) were used. c) Reaction time of step 1 is 12 h.

图3. 硫酚底物拓展

随后，作者对苯乙炔底物类型进行了拓展。芳环对位含给电子基团、电中性基团和弱拉电子基团取代的苯乙炔底物反应性良好。常见的各种官能团，如卤素氟原子和氯原子、羧基、酯基、二苯氨基、甲氧基和三氟甲氧基等都能适用于该体系。尽管位阻对该反应有一定的影响，但邻位取代苯乙炔底物也能以中等产率得到相应的目标产物。此外，二取代苯乙炔底物也能以较好的产率得到目标产物。

a) Reaction conditions: 1 (0.2 mmol), 2a (1.5 equiv.), LiO^tBu (2.0 equiv.), DMF (2 mL), irradiation by 30 W blue LEDs at room temperature (rt) under CO₂ (1 atm) for 3 h, followed by exposure to TfOH. Isolated yield was provided. b) 7.5 wt% P₂O₅-MsOH instead of TfOH. c) Reaction time of step 1 is 12 h. d) NMP instead of DMF.

图4. 苯乙炔类底物拓展

为了更加深入地理解反应机制，作者进行了大量机理探索。首先进行了自由基抑制实验。当在标准条件下加入自由基抑制剂TEMPO（图5a），硫羧化产物完全被抑制，表明了该反应涉及自由基历程。随后作者验证了二硫醚4和苯丙炔酸1a’作为反应活性中间体的可能性，在标准条件下仅能以很低的产率得到硫羧化产物3aa’（图5b和5c），因此二硫醚和苯丙炔酸不是该反应的活性中间体。当使用对甲基苯硫酚锂代替对甲基苯硫酚时，能够以相当的产率和Z/E选择性得到硫羧化产物3ab’，表明了叔丁醇锂主要作为碱攫取苯硫酚中的酸性氢。通过对CO₂相关的还原产物甲酸盐和炔烃相关还原产物的检测实验表明了体系中CO₂和炔烃的单电子还原都有可能存在（图5d）。此外，将单一的Z式或E式羧基化产物3aa’投入傅克酰基化反应中，均能够高效地转化为硫代黄酮产物（图5e）。

图5. 控制实验

随后作者通过紫外可见光谱实验表明与硫酚锂相比，苯乙炔和硫酚锂的混合溶液发生了红移（图6a）。当两者混合溶液浓度增加时，红移更加明显，并且在同一波长下吸光度和混合溶液浓度呈二次函数相关，如图6b所示。上述紫外可见光谱实验表明了苯乙炔和硫酚阴离子形成了电荷转移复合物（CTC）。蓝宇教授课题组通过理论计算指出：与苯乙炔和硫酚阴离子相比，苯乙炔与苯硫酚阴离子形成CTC复合物具有更低的HOMO-LUMO能隙，为3.43 eV（图6c）。降低的HOMO-LUMO能隙很好地解释了紫外可见光谱实验中苯乙炔与苯硫酚阴离子形成的EDA复合物产生红移的原因。单线态和三线态CTC A的静电势能面的理论计算结果表明，激发态的CTC存在电子由硫酚负离子到炔烃的转移（图6d）。DFT计算结果表明CO₂的单电子还原相比于炔烃单电子还原在热力学上更为有利（图6e）。

图6. 紫外可见光谱实验和DFT计算。a）各组分的紫外可见吸收光谱；b）不同浓度1a和2b’混合溶液的紫外可见吸收光谱；c）1a和2b’的CTC A的HOMO和LUMO能量；d）单线态和三线态CTC A的静电势面；e）激发态CTC A*还原CO₂和炔烃的相关DFT计算

对于反应的化学选择性，蓝宇教授课题组利用DFT计算进行了探究。如图7所示，CO₂自由基阴离子D可以与锂离子结合形成复合物E。随后历经过渡态TS-1，E对苯乙炔1a进行自由基加成得到烯基自由基中间体F，该自由基中间体与硫自由基C通过自由基-自由基偶联得到硫羧化产物G（过渡态TS-2）。而当中间体F与苯硫酚之间发生氢原子转移，即可得到了氢羧化产物H（过渡态TS-3）。计算结果可以看出，相比于氢羧化反应，硫羧化反应在热力学和动力学上都是更为有利的，这与实验结果一致。

图7. 反应选择性DFT计算

相关成果近期在线发表于Science China Chemistry。博士研究生苗萌为文章的第一作者，朱磊博士负责理论计算研究，叶剑衡研究员、蓝宇教授和余达刚教授为通讯作者。详细内容见：Meng Miao, Lei Zhu, Hong Zhao, Lei Song, Si-Shun Yan, Li-Li Liao, Jian-Heng Ye, Yu Lan, Da-Gang Yu. Visible-light-driven thio-carboxylation of alkynes with CO₂: facile synthesis of thiochromones. Sci. China. Chem., 2023, 66, 1457-1466.

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