兰州大学许鹏飞团队：可见光诱导产生双功能氮自由基用于高效合成含氮七元环骨架

七元含氮杂环骨架广泛存在于天然产物中，且在医药领域有着重要应用。8-氧-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷是其中一类具有刚性骨架的重要化合物，具有很高的合成价值。

图1 含8-氧-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷骨架的天然产物

传统的合成方法往往需要多步反应途径来构筑桥环（图2a, b）。在前期的工作中（J. Org. Chem. 2017, 82, 243-249；Chem. Commun. 2018,1948-1951），许鹏飞教授课题组发现N-胺基吡啶盐在反应中能够生成NHTs自由基，而且这种自由基性质独特——具有双反应位点。氮原子上的未成对单电子可以作为亲电自由基位点进攻富电性的烯烃底物发生自由基加成反应，同时由于氮原子上还存在一对具有亲核活性的孤对电子，可以作为亲核位点进攻电正性物种。整体来看，NHTs自由基可作为N1合成子实现可见光促进的氮自由基环化反应，可以实现【2+1】环化反应，【2+2+1】环化反应，构筑传统方法很难合成的一系列含氮杂环化合物（图2）。

图2. 含氮七元环骨架的构建

基于该设想，作者通过筛选确定了最优的反应条件：1a (0.1mmol), 2a (0.15 mmol), Ir(ppy)₂(dtbbpy)PF₆ (1 mol%), CH₂Cl₂ (3 mL), 蓝色LED灯照射下 25 ℃反应12 小时，以85%的收率得到目标产物3aa（图3）。

图3. 反应条件的筛选 

确定最优反应条件之后，作者重点考察了底物的适用范围。该反应具有良好的普适性，带有不同取代基的苯甲醛类底物都可以较好地适用于该反应体系。烯烃处在环内的底物也能顺利反应（3sa, 3ta）。除了甲酰基，乙酰基和N-对甲苯磺酰亚胺基都可以作为1,2-偶极子参与反应(3ua, 3va)。由于底物(1z)不带苯环，降低了桥环产物的环张力，所以顺利得到了7-氧-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷3za（图4）。

图4 合成8-氧-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷

当反应使用2-取代肉桂基苯甲醛类底物时，则会生成6-氧-8-氮双环[3.2.1]辛烷。这是因为反应中间体倾向于形成更稳定的苄基自由基并影响到反应的区域选择性，且产物（4aa-4ea）展现出优异的反式非对映选择性（图5）。

图5 合成6氧-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷 

随后作者又考察了一系列2-烯丙基苯甲醛类衍生物，反应经1,5-氢原子转移途径生成了苯并吖庚因类骨架。

图6 合成吖庚因类化合物

在计算实验中，作者考察了两类底物（1a，1’’a）的反应吉布斯自由能变化。计算发现三级碳自由基氧化生成三级碳正离子所需的能量远低于二级碳自由基氧化生成二级碳正离子。所以二级碳自由基倾向于通过1，5-H原子转移生成更加稳定的苯甲酰基自由基并进一步氧化生成苯甲酰基碳正离子（图7）。

图7. 可能的反应路径

郁万雷博士为文章的第一作者，许鹏飞教授为通讯作者。详见：Wan-Lei Yu, Hao-Wen Jiang, Lei Yan, Zhi-Tao Feng, Yong-Chun Luo and Peng-Fei Xu.Visible-Light Induced Generation of Bifunctional Nitrogen-Centered Radicals: A Concise Synthetic Strategy to Construct Bicyclo-[3.2.1]octane and Azepane Cores. Sci.China Chem., 2020, doi: 10.1007/s11426-020-9852-8

扫描二维码免费阅读全文

通讯作者简介

许鹏飞，兰州大学萃英二级教授，博士生导师。于兰州大学化学系分别获得理学学士、硕士和博士学位。先后赴台湾中兴大学进行博士后研究，日本名古屋大学客座研究员与访问教授。承担和完成国家自然科学基金重点、面上企业合作等20余项课题。获甘肃省自然科学一等奖两项（第一完成人），科技进步一等奖（第一完成人），获国务院政府特殊津贴，全国宝钢优秀教师奖，兰州大学国华杰出学者奖等。曾获甘肃省教学成果一等奖两项（第二完成人）。课题组网址http://xupf.lzu.edu.cn/