上海药物所戴辉雄课题组：双配体接力促进非张力酮转化为多氟联苯和腈

多氟联苯广泛应用于医药与有机材料中。传统的合成方法通常涉及芳基（伪）卤化物与多氟苯有机金属试剂的交叉偶联。2006年，Gooßen报道了Pd/Cu共催化苯甲酸与芳基卤化物脱羧偶联合成联苯类化合物。此后，脱羧偶联引起了化学家广泛关注。腈在有机合成、药物化学和有机功能材料等方面的应用证明了其重要性。腈的传统合成通常需要化学计量量的有毒金属氰化物、苛刻的反应条件和过量的脱水试剂。

近年来，过渡金属催化的区域选择性C–C键断裂重组分子骨架在有机合成中引起了广泛关注。芳基酮作为有机合成中高价值的中间体，广泛存在于天然产物、药物分子中。最近，戴辉雄教授课题组报道了通过配体促进Ar-C(O)键的断裂实现非张力芳基酮的官能团化。因此作者设想能否通过Pd(0)催化酮肟酯的β-C消除得到腈，同时生成的Ar-Pd-OCOArF中间体II经过脱羧和还原消除生成多氟苯化合物。反应的难点是寻找合适的配体避免催化循环停留在中间II，同时还得兼容Ar(O)-C断裂步骤。双配体策略已被证明可以提高过渡金属催化反应的催化性能。本文中，作者报道了通过双配体接力策略将芳基、烯基、炔基酮转化为相应的多氟苯化合物和腈（图1），并通过详细的DFT计算阐明了双配体的作用。

图1. 多氟联苯和腈的合成

作者首先对配体进行了考察（图2），不论是膦配体还是氮配体仅能得到少量的产物。考虑到膦配体常用与钯催化的脱羧偶联反应，作者在吡啶噁唑啉配体存在的条件下添加额外的膦配体，产率大幅度提高，同时钯催化的用量可以低至2.5 mol%。

a) Conditions: 1a (0.1 mmol), PdCl₂ (10 mol%), ligand (30 mol%), AgOTf (20 mol%), K₂CO₃ (0.3 mmol), DCE (3.0 mL), N₂, 120℃, 16 h. GC yields using hexadecene as internal standard. b) L17 (30 mol%), phosphine (20 mol%). c) PdCl₂ (2.5 mol%), L17 (10 mol%), L5 (10 mol%). d) Isolated yield.

图2. 配体筛选

在得到最佳反应条件后，首先对联芳基多氟苯底物范围进行了考察（图3）。该方法具有较好的官能团耐受性，能兼容一系列的吸电子基团、给电子基团和一些杂环。随后，作者对药物分子进行了后期官能团化，成功的在分子中引入多氟苯骨架。

a) Condition: 1 (0.1 mmol), K₂CO₃ (0.3 mmol), 2.5 mol% PdCl₂, 20 mol% AgOTf, 10 mol% L17, 10 mol% L5, DCE (3 mL), N₂, 120℃, 16 h. Isolated yields. b) 36 h. c) L22 instead of L17. d) AgNTf₂ instead of AgOTf. e) 10 mol% PdCl₂, 20 mol% L17, 20 mol% L5. f) R¹C(O)Et was used. g) R¹C(O)Me was used. h) Pd(CH₃CN)₂Cl₂ instead of PdCl₂. i) 140℃.

图3. 芳基酮转化为多氟苯类化合物

接下来，作者对腈类化合物的底物范围进行了考察。通过该反应可以得到一系列的烷基腈、芳基腈、烯基腈和炔基腈（图4）。

a) Condition: 1 (0.1 mmol), 10 mol% Pd(cod)Cl₂, 20 mol% AgNTf₂, Na₂CO₃ (0.2 mmol), 25 mol% L17, 20 mol% L5, DCE (3 mL), N₂, 130℃, 12 h. b) 1 (0.1 mmol), 10 mol% PdCl₂, 20 mol% AgOTf, K₂CO₃ (0.3 mmol) 25 mol% L17, 20 mol% L5, 12 h. c) 1 (0.1 mmol), 10 mol% Pd(CH₃CN)₄(BF₄)₂, 20 mol% AgOTf, Na₂CO₃ (0.2 mmol), 25 mol% L17, 20 mol% L5, DCE (3 mL), N₂, 130℃, 12 h. d) 1 (0.1 mmol), 10 mol% PdCl₂, 20 mol% AgNTf₂, K₃PO₄ (0.3 mmol), 25 mol% L17, 20 mol% L5, DCE (3 mL), N₂, 130℃, 12 h.

图4. 芳基酮转化为多氟苯和腈类化合物

为了考察C–C键断裂的选择性，作者使用了不对称酮，结果如图5。

图5. 不对称酮的C-C键断裂研究

为了证明该反应的合成多功能性，作者将药物依泽替米贝衍生的酮转化为多氟芳烃2bh和腈5，该产物可通过钯催化芳基硼酸与腈基加成反应进一步转化为新的依泽替米贝衍生物（图6）。

图6. 通过C-C键断裂合成依泽替米贝衍生物

为了解释双配体的作用，作者进行了详细的DFT研究。结果表明吡啶噁唑啉配体促进N-O键断裂和β-C消除过程。膦配体促进脱羧偶联和还原消除过程。同时β-C消除是反应的决速步骤。

相关成果近期在线发表于Science China Chemistry。南京中医药大学博士研究生王震宇为文章的第一作者，徐慧影博士负责理论计算研究，徐辉副研究员、高辉教授和戴辉雄研究员为通讯作者。详细内容见：Zhen-Yu Wang, Hui-Ying Xu, Xu Zhang, Xing Wang, Hui Xu, Hui Gao, Hui-Xiong Dai. Dual ligands relay-promoted transformation of unstrained ketones to polyfluoroarenes and nitriles. Sci China Chem, 2023, 66(7): 2037–2045.

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