上海有机所胡金波团队：通过配体调控实现二氟甲基(2-吡啶基)砜试剂中2-吡啶基vs二氟甲基的选择性转移

含氟有机化合物在功能材料、医药、农药等方面有着广泛的应用，因此发展向有机分子中高效、高选择性地引入氟原子和含氟片段的新试剂和新方法一直是有机化学领域中的重要研究方向。中国科学院上海有机化学研究所胡金波团队一直致力于有机化学中独特氟原子取代效应（氟效应）的研究，他们基于“负氟效应”，发展了十余个标志性原创氟化学试剂。其中，二氟甲基(2-吡啶基)砜（2-PySO₂CF₂H）是胡金波带领团队发展的含氟含硫系列试剂中的代表性试剂之一，被广泛应用于偕二氟烯基化、二氟甲基化以及二氟烷基亚磺酸盐的合成，被国内外同行称为“胡试剂 （Hu reagent）”。

他们早在2018年利用2-PySO₂CF₂H试剂成功地发展了首例铁催化的对芳烃/杂芳烃的高效二氟甲基化反应（J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 880）。该反应利用Fe(acac)₃作为催化剂，TMEDA作为配体，以亲核性的芳基/杂芳基锌试剂作为反应底物。机理研究表明，该反应可能经历了自由基的历程。该工作发表后，Phil Baran课题组报道了利用镍作为催化剂，二联吡啶（2,2’-bipy）作为配体，四氮唑杂芳基氟烷基砜对芳基/杂芳基锌试剂的氟烷基化反应（Science 2018, 360, 75）。考虑到芳基锌试剂可以从芳基卤代烃经锌粉还原得到，在后续研究中，胡金波团队设想直接从芳基卤代烃和2-PySO₂CF₂H出发，在锌粉还原下去实现过渡金属催化的芳基二氟甲基化反应。

最初的结果却出乎预料：当使用镍作为催化剂时，不管使用二联吡啶配体还是各种膦配体，得到的都是2-PySO₂CF₂H中的C(sp2)-S键发生断裂后，2-吡啶基与芳基发生偶联的产物，即：2-芳基吡啶（Org. Lett. 2021, 23, 711）（图1a）。最近，他们通过对上述还原偶联反应的进一步深入研究，揭示了配体调控下2-PySO₂CF₂H中的C-S键选择性断裂这一有趣的现象。保持其他反应条件基本不变，在合适的配体调控下，可以选择性地断裂C(sp3)-S键，从而实现镍催化的芳基二氟甲基化反应（图1b）。 

图1.配体调控的C-S键区域选择性断裂

他们对镍源、配体进行了细致地筛选。当使用5 mol% Ni(OTf)₂作为催化剂，5 mol% 三联吡啶（Terpy）作为配体，在2当量锌粉作为还原剂的条件下， 2-PySO₂CF₂H与碘苯反应，可以以80%的产率生成二氟甲苯（图2）。

图2.反应条件筛选

在最优反应条件下，他们对芳基卤代烃的范围进行了考察（图3）。对于不同类型的芳基碘，反应均有中等到良好的产率，富电子芳基碘相较于缺电子芳基碘反应性更优。此外，对于一些药物分子相关的复杂碘代物，包括恩格列净中间体（2x）、氯霉素中间体衍生物（2y）和阿格列净中间体（2z），均能发生该还原偶联反应，生成相应的二氟甲基化产物。但是，芳基溴的反应活性显著低于芳基碘。

Reaction conditions: 1 (0.3 mmol, 1.0 equiv.), ArX (1.5 equiv.), Ni(OTf)₂ (5 mol%), terpy (5 mol%), zinc powder (2.0 equiv.), DMF (0.16 M), 80 °C, 16 h, X = I. a) Yield was determined by ¹⁹F NMR spectroscopy analysis of the reaction mixture using PhOCF₃ the internal standard. b) Reaction was performed on 0.2-mmol scale. c) X = Br.

图3.反应底物拓展

为了揭示配体调控的C(sp3)-S键选择性断裂的原因，他们对反应机理进行了初步探究（图4）。结合实验结果推测出如下结论：（1）该反应经历了二氟甲基自由基中间体；（2）原位生成的芳基锌试剂参与的偶联反应不是主要路径。他们认为：在镍催化循环中，富电子的膦配体与镍配位更容易形成稳定的低价镍络合物，该络合物利于C(sp2)-S键的氧化加成。而当三联吡啶（terpy）作为配体时，根据前人研究，terpy与镍形成的低价镍络合物更容易向亲电试剂（如2-PySO₂CF₂H）发生单电子转移反应，从而发生C(sp3)-S键的断裂产生二氟甲基自由基。

图4.机理探究实验

综上所述，胡金波团队发展了镍催化下卤代芳烃与易得的2-PySO₂CF₂H试剂的还原偶联反应，实现了配体调控下C(sp3)-S键的选择性断裂，为芳基二氟甲基化产物的合成提供了一种新的方法。相关成果近期发表于Science China Chemistry。硕士生杜玮为文章第一作者，胡金波教授为通讯作者。论文作者特别致谢山东东岳高分子材料有限公司为其提供2-PySO₂CF₂H试剂。详细内容见：Wei Du, Qinyu Luo, Zhiqiang Wei, Xiu Wang, Chuanfa Ni, Jinbo Hu*. Switching from 2-pyridination to difluoromethylation: ligand-enabled nickel-catalyzed reductive difluoromethylation of aryl iodides with difluoromethyl 2-pyridyl sulfone. Sci. China. Chem., 2023, 66, 2785-2790. https://doi.org/10.1007/s11426-023-1791-3.

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