武汉大学雷爱文、易红、陈宜鸿团队：电化学内炔区域选择性自由基串联环化反应合成硒化/三氟甲基化二氢吡喃化合物

二氢吡喃（DHP）是一类重要的乙烯醚类化合物，广泛存在于各种天然产物和生物活性合成化合物中。它还可以进一步加氢生成有价值的四氢吡喃（THP），用于合成糖苷类化合物。此外，二氢吡喃及其氢化类似物还可用作烯烃复分解反应中的反应物，以及各种功能聚合物的底物，因此引起了相当大的关注。

早期，有许多方法来构建DHP类化合物，如：α,β-不饱和羰基化合物与富电子烯烃催化HDA反应，过渡金属催化端炔进行分子内醇的亲核环化构建C-O键，以及铁催化的碳自由基对醛/酮类化合物进行endo型环化（图1a）。但仍然存在一些挑战，如：（1）环化的选择性控制；（2）底物的普适性；（3）需要较高的反应温度和过渡金属的参与。

电化学串联环化反应，可以通过多个化学键转化轻松构建杂环，是成环反应的重要工具（图1b）。因此，雷爱文教授等设想可以使用4-炔-1-醇作为起始原料，进行区域选择性电化学合成多取代DHP（图1c）。在本研究中，他们利用电化学生成的硒自由基和CF₃自由基与内炔形成乙烯基自由基，然后进行串联环化形成目标产物。

图1.二氢吡喃的合成反应

在这样的研究背景和思路下，作者通过筛选确定了最佳的反应条件：碳片为阳极，镍片为阴极，四丁基碘化胺为电解质，NaHCO₃做碱，1,2二氯乙烷（DCE）/六氟异丙醇（HFIP）为溶剂，恒电流条件下电解4.5小时，能够以87%的收率得到目标化合物3。

^aStandard reaction condition: 1 (0.20 mmol), 2 (1.0 equiv.), NaHCO₃ (2.0 equiv.), ⁿBu₄NI (0.6 equiv.), CH₃CN/HFIP (5/1, 6 mL) in an undivided cell with carbon plate anode electrodes and nickel plate cathode electrodes (1.5 * 1.5 cm²), 20 mA, 25 °C, N₂, 4.5 h. ^bn.r. = no reaction.

图2.反应条件的筛选

在最优反应条件下，作者优先考察了炔醇的适用范围（图3）。研究发现，大部分烷基以及卤素基团取代的炔醇在该反应条件下都能兼容。但贫电子基团对于该反应的耐受性不佳，只能得到中等偏下的收率。此外，一些杂环芳烃或者萘环芳烃也能够兼容这一反应。分子内含双炔醇的分子也能够兼容，从而合成双二氢吡喃的化合物。

进一步，作者研究了二硒醚的底物范围。芳基二硒醚通过这种电化学自由基过程能够以良好的收率形成所需产物（27-30）。令人高兴的是，这种方法也适用于缺电子基团（CF₃）二苯基二硒烷，X射线结构证实了产物的实际结构（34）。此外，烷基二硒化物（甲基、乙基、异丙基、环己基）适合形成产物（35-38）。双苄基二硒烷在这种方法中得到了应用，并获得了良好的产率（39）。呋喃-2-酰胺二硒醚在自由基过程中也能容忍，证明了这种策略的广泛适用性（40）。

图3.电化学硒化环化反应的底物拓展

因为将三氟甲基基团引入有机化合物通常可以赋予多种期望的特性，如脂溶性、生物利用度和生物活性分子的代谢稳定性。进而，他们将该方法扩展到三氟甲基化二氢吡喃的制备（图4）。首先，开始探索使用三氟甲磺酸钠（Langlois试剂）在电解作用下进行炔醇的三氟甲基化分子内环化反应。他们测试了卤素以及烷基在内的各种取代基（41-45），发现这些官能团都能顺利兼容这一策略并生成了相应的产物。此外，供电子基团都能够取得相应的产物（46-51）。然而，该方法对于含有一个氧原子的三氟甲基化七元环或八元环的合成是不实用的（52、53），仅获得了25%和微量的收率。

图4.电化学三氟甲基化环化反应的底物拓展

最后，他们提出了对于该策略可能的反应机理（图5）。首先，二苯基二硒醚2被氧化形成带正离子自由基中间体A，该中间体将进一步生成苯基硒自由基和苯基硒离子。然后，苯基硒自由基通过与炔烃的自由基加成与1反应生成乙烯自由基B。乙烯自由基B倾向于在阳极上被氧化为乙烯离子。随后经由羟基团的亲核进攻会生成所需的产物（路径a）。另外，不能排除苯基硒离子与1反应形成硒鎓离子中间体D的可能性，随后，羟基团对环硒鎓离子的分子内亲核攻击将生成目标产物。电化学三氟甲基化自由基环化反应，阳极上三氟亚磺酸钠被氧化，释放SO₂，并生成CF₃自由基。CF₃自由基与5-苯基戊-4-炔-1-醇（1）发生加成反应形成烯基碳中心自由基E，然后被氧化为烯基离子F。最后，在去质子化过程中，烯基离子F经历分子内亲核进攻生成所需产物。同时，氢气将在阴极释放。

图5.反应可能的机理

相关成果近期在线发表于Science China Chemistry。博士研究生余明明和硕士研究生黄田田为文章的共同第一作者，雷爱文教授和易红以及陈宜鸿研究员为通讯作者。详细内容见：Mingming Yu, Tiantian Huang, Lin Zhang, Muhammad Shabbir, Yuhan Gao, Yi-Hung Chen, Hong Yi, Aiwen Lei. Sci. China. Chem., 2023, doi: 10.1007/s11426-023-1703-8。

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