青岛科技大学杨道山教授课题组：可见光促进铜催化炔烃与硫鎓盐反马氏开环反应构建Csp3-Csp键

自20世纪60年代以来，硫化学在有机化学中逐渐占据了重要位置。一方面，有机硫化物在医药、食品添加剂、染料以及材料等多个领域具有广泛应用；另一方面，硫原子具有空的d轨道，价态可从-2到+6，这种结构赋予了含硫化合物丰富多彩的化学性质。其中，硫鎓盐是中心硫原子与三个取代基相连的带正电的有机硫化合物（通式为[R₃S]⁺X^-）。与同族氧鎓盐相比，硫鎓盐结构更加多样、热力学稳定性更强、更易于合成、后处理更加简便，其作为一类经典的化学试剂在合成化学中一直发挥着重要作用。通常情况下, 硫鎓盐应用最广泛的两类反应为：（1）硫叶立德化学，即硫鎓盐会在碱性条件下先转化为硫叶立德，然后再发生各种有机转化构建各类环系化合物（图1a）；（2）硫鎓盐会在亲核试剂（路易斯碱和布朗斯特碱）作用下发生以马氏开环为主的亲核性开环反应（图1b）。1997年, 埃默里大学Liebeskind课题组报道了首例利用五元环状硫鎓盐作为反应底物，在钯或镍催化下进行C-C键偶联的反应。自此之后，基于过渡金属催化离子型反应的硫鎓盐化学已得到了极大发展（图1c）。然而，使用硫鎓盐作为自由基前体的相关研究仍处于初级阶段。2019年，德国马普煤炭研究所的Ritter教授开创性地发展了简易合成噻蒽鎓盐类化合物的新方法。硫鎓盐参与的自由基型的偶联反应才逐渐引起了研究者较大的关注（图1d）。

图1. 硫鎓盐的各类反应模式

内炔烃是天然产物、生物活性分子和材料中广泛存在的有机骨架，也是化学合成中的重要中间体。Sonogashira反应是合成高应用价值内炔烃的一种方便且通用的方法，近年来，在Sonogashira反应中使用硫鎓盐作为偶联剂的报道并不多见。2021年，南京大学史壮志教授课题组提出了一种高效实用的可见光诱导铜催化的烷基噻蒽鎓盐和炔烃通过脱硫策略构建Csp-Csp³键的新方法。然而，以硫鎓盐为自由基前体进行非稳定烷基自由基的生成及转化，仍然是一个巨大的挑战。近日，青岛科技大学杨道山教授课题组报道了一种新颖高效的可见光促进铜催化炔烃与硫鎓盐通过反马氏开环构建Csp³-Csp键的策略（图1e）。硫鎓盐的这种自由基型开环模式在区域选择性方面不同于亲核性开环反应，本研究也是对硫鎓盐不同反应模式的有效补充。

在本工作中，作者以苯乙炔1a和硫鎓盐2a为模型底物进行条件优化。研究发现1a在该体系中极易发生自聚反应，因此抑制自偶联副产物3a'是本项工作亟待解决的问题之一。作者通过控制实验发现共存的氮和膦配体是该反应成功的关键因素。通过一系列的条件筛选最终确定了最优的反应条件：1a (0.2 mmol), 2a (2.0 equiv.), CuCl (10 mol%), L7 and L13 (15 mol% respectively), Na₂CO₃ (3.0 equiv.), DMSO (2.0 mL), 在氮气环境下用20 W蓝色LED灯（455 nm）室温辐照24小时。

^aReaction conditions: 1a (0.2 mmol), 2a (0.4 mmol), copper salt (10 mol%), ligand (15 mol%), base (3.0 equiv.) and solvent (2.0 mL) at room temperature under irradiation with a 20 W blue LED (455 nm) for 24 h. ^bIsolated yield. N.D. = not detected. N.R. = no reaction.

图2. 反应条件的优化^a,b

在确定最佳的反应条件后，作者重点探索了可见光诱导铜催化硫鎓盐自由基型开环Sonogashira偶联反应的底物范围和普适性，相应结果列于图3。通过此方法，成功地合成了30余种反马氏开环炔基化产物，均具有中等至优异的收率，并利用化合物3q的X射线单晶衍射研究证实了最终产物的分子结构。其中，一系列的芳香族硫鎓盐2均能够有效地转化为相应的开环炔基化产物（3a-3j），结果表明芳环上含有供电子基团的硫鎓盐活性相对更高。值得一提的是，该反应具有不同于亲核开环的区域选择性，炔基化反应 (3w-3z, 3ac) 会以反马氏开环方式在较高的位阻位点进行。作者研究发现，该体系适用于各种杂环、脂肪族以及芳香族的末端炔烃，不同的官能团均可以耐受（3k-3v, 3aa-3ab, 3ad-3ae），给进一步的官能化修饰留下了充足的空间。为了进一步扩大硫鎓盐的范围，作者还尝试了六元环以及苯乙烯取代的硫鎓盐，发现它们同样适合于这种光化学转化（3af-3ah, 3ak）。此外，环烷基链上具有杂原子的硫鎓盐也成功地用作该反应的底物（3al），提供了一种构建不同烷基取代的内炔烃的有效方法。为了进一步证明该反应的实用性，作者在标准条件下应用了更复杂的具有生物活性的骨架结构，如炔孕酮和雌酮取代的炔烃也能很好的参与反应 (3ai, 3aj)。

^aReaction conditions: 1a (0.2 mmol), 2a (0.4 mmol), CuCl (10 mol%), L7 (15 mol%), Na₂CO₃ (3.0 equiv.) and DMSO (2.0 mL) at room temperature under irradiation with a 20 W blue LED (455 nm) for 24 h. Unless otherwise noted, X = PF₆. ^bIsolated yield.

图3. 底物的普适性探究^a,b

作者还通过克级实验展示了该方法的实用性，在两个20 W蓝色LED灯照射48小时的情况下以89%的产率提供1.0 g的3a（图4a）。另一方面，当在太阳光下照射下该应也能够顺利进行，并以74%的产率得到产物3a，这表明使用天然阳光催化该反应是完全可行的（图4b）。为进一步开发反应的实用价值，作者还对产物3a做了进一步的衍生化实验（图4c）。研究发现3a在H₂O₂的氧化下，以中等产率得到亚砜产物4；在K₂S₂O₈作用下，分别得到31%的有机砜5和32%的二酮6；此外，3a在FeCl₃和NBS作用下以67%的收率制得二溴代烯烃化合物7。

图4. 合成方法的应用性研究

随后，作者进行了一系列的控制实验（图5）证明了反应过程中存在炔铜络合物8在蓝光激发下引发反应，并且体系中共存的氮和膦配体是该反应成功的关键。

图5. 体系中产生的炔铜络合物的控制实验

在机理实验中，作者通过紫外可见光谱（图6a），发现炔铜配合物在可见光波长范围内的吸光度显著增强，其在反应过程中可能充当光敏剂的角色；On/Off和A.Q.E.实验表明该反应需要连续的可见光照射，且不属于自由基链过程（图6b）；借助自由基捕获剂作者发现反应当中可能涉及碳中心自由基过程（图6c），并且EPR实验给出了在蓝光照射下体系中明显的碳自由基和二价铜信号（图6d），这些初步实验结果表明在可见光/铜催化下硫鎓盐与炔烃通过反马氏开环构建Csp³-Csp键是单电子转移过程。此外，循环伏安实验还提供了2a的还原电位和铜络合物中间体的激发态氧化还原电位，证实了二者之间能够发生反应。

图6. 反应机理研究

基于前期的机理实验结果，作者提出了该反应可能经历的历程，如图7所示。一价铜催化剂、末端炔烃与配体在Na₂CO₃ 的存在下反应生成炔铜络合物A，A在可见光作用下到达激发态B。随后，B和硫鎓盐2之间发生单电子转移反应，产生二价铜络合物C与烷基自由基D。后续可能经历两种途径：路径a中，烷基自由基与二价铜配合物直接通过out-of-cage成键过程生成产物3；路径b中，二价铜配合物C与烷基自由基D经氧化加成，生成三价铜中间体F，再经还原消除得到产物3。

图7. 可能的反应机理

青岛科技大学硕士研究生李璇为文章的第一作者，杭州师范大学蒋敏副研究员对反应机理研究提供了重要支持，为文章的第二作者，杨道山教授为文章的通讯作者。详见：Xuan Li, Min Jiang, Junze Zuo, Xiuyan Song, Jian Lv, Daoshan Yang*. Anti-Markovnikov Ring-Opening of Sulfonium Salts with Alkynes by Visble Light/Copper Catalysis. Sci. China Chem. 2022, DOI: 10.1007/s11426-022-1373-y.

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