长春应化所陈学思/宋万通团队：基于合成材料的类溶瘤病毒纳米颗粒用于癌症免疫治疗

溶瘤病毒是一类经过特殊工程化设计的病毒，能够特异性地感染肿瘤细胞并造成细胞裂解但对正常细胞的毒性很弱。中国科学院长春应用化学研究所陈学思/宋万通研究员团队提出了利用纳米颗粒具有类似于病毒的尺寸和结构特性，通过精准结构设计和逐级组装制备了类溶瘤病毒纳米颗粒，模拟溶瘤病毒功能，在保证安全性的前提下激活特异性抗肿瘤免疫反应，获得了出色的肿瘤治疗效果。该研究为发展基于合成材料的类溶瘤病毒纳米颗粒用于癌症免疫治疗提供了有价值的新型策略和途径。

溶瘤病毒（Oncolytic Virus, OV）是一类经过特殊工程化设计的病毒，它能够特异性地感染肿瘤细胞并造成细胞裂解但对正常细胞的毒性很弱。除了直接裂解肿瘤细胞，病毒的固有免疫识别作用能够刺激产生抗肿瘤免疫反应，并且能够携载治疗性基因原位表达治疗性蛋白，调控肿瘤微环境，协同产生抗肿瘤效果。鉴于上述特点，美国癌症研究协会（AACR）已连续三年将溶瘤病毒同CAR-T、免疫检查点抑制剂等一道，视为最有潜力的下一代肿瘤免疫治疗手段。目前，全球已有四款溶瘤病毒产品获批上市，日本第一三共株式会社的Delytact（teserpaturev/G47∆）成为全球首款获批治疗脑胶质细胞瘤的溶瘤病毒产品。尽管如此，溶瘤病毒作为一种外源性活病毒，仍然存在安全性顾虑，存在因控制不当而整合到宿主基因的风险；并且很多患者体内存在溶瘤病毒的抗体，导致病毒被快速清除而无法发挥作用。

近日，中国科学院长春应用化学研究所陈学思/宋万通研究员团队提出了基于合成材料的类溶瘤病毒设计理念，利用纳米颗粒具有类似于病毒的尺寸和结构特性，通过精准结构设计和逐级组装来制备类溶瘤病毒纳米颗粒（oncolytic virus-like nanoparticles, OV-NPs），模拟溶瘤病毒功能，在保证安全性的前提下激活特异性抗肿瘤免疫反应，获得了出色的肿瘤治疗效果。

具体地，为了模拟溶瘤病毒的裂解肿瘤细胞、激活固有免疫反应、武装治疗性基因三大功能，研究团队利用前期发现的具有固有免疫刺激活性的唑类分子修饰聚乙烯亚胺（PEI-M）作为载体来担载治疗性基因（pDNA），之后在外面依次包覆聚谷氨酸（PLG-g-CD）和带有肿瘤细胞靶向配体的聚乙二醇（Ad-PEG-AEAA），制备获得类溶瘤病毒纳米颗粒。该纳米颗粒在经瘤内注射后，能够快速进入并部分裂解肿瘤细胞，刺激干扰素基因刺激蛋白（STING）通路活化而引起I型干扰素（IFN-β）的分泌，激活固有免疫反应；所携载的治疗性质粒pOX40L可以原位表达于肿瘤细胞表面，与T细胞表面的OX40受体结合而刺激T细胞的持续活化，增强抗肿瘤免疫反应的发生（图1）。在小鼠B16F10肿瘤模型的治疗中，类溶瘤病毒纳米颗粒取得了92.3%的肿瘤抑制率而不引起任何毒性。该类溶瘤病毒纳米颗粒还可以进一步携载多种治疗性质粒（如pIL-12）用于联合治疗，或者与aPD-L1抗体联用，进一步延长荷瘤小鼠的生存时间。这项研究为发展基于合成材料的类溶瘤病毒纳米颗粒用于癌症免疫治疗提供了有价值的新型策略和途径。

图1. (A) 类溶瘤病毒纳米颗粒（OV-NPs）的制备过程。(B) OV-NPs激活抗肿瘤免疫反应的机制：OV-NPs进入肿瘤细胞后，释放出的PEI-M能够有效激活STING通路而引起I型干扰素（IFN-β）的分泌，从而介导固有免疫应答；同时携载的治疗性基因能够重编程肿瘤细胞表达治疗性蛋白进一步增强抗肿瘤免疫反应

相关成果近期在线发表于SCIENCE CHINA Chemistry, 论文的第一作者为吉林大学/中国科学院长春应化所博士研究生高雨茜，通讯作者为中国科学院长春应化所宋万通研究员和陈学思研究员。详见：Yuxi Gao, Hanqin Zhao, Jiayu Zhao, Sheng Ma, Xinghui Si, Liping Liu, Ruirui Qiao, Wantong Song*, Xuesi Chen*. Polymer-based synthetic oncolytic virus-like nanoparticles for cancer immunotherapy. Sci. China Chem., 2023, 66, DOI: 10.1007/s11426-023-1841-8。该文将收录于 2023 Emerging Investigator Issue。

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