尘埃落定韩春雨? Nature Biotechnology 撤稿 NgAgo!

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北京时间8月3日，在经历过长达一年多的纷争和等待之后，Nature Biotechnology应韩春雨等作者的要求，撤稿其发表于2016年5月的NgAgo论文。

从一鸣惊人到一波三折再到一声叹息，这一年多，中国学术界和韩春雨走过来了什么样的历程？“身心疲惫”？NgAgo的争议，是否又就此尘埃落定？ 请看知社对这一里程碑事件的回顾，和业内人士特约独家点评。

首先，我们来回顾一下NgAgo事件的主要发展过程与关键时间节点。

2014年2月，荷兰科学家John van der Oost在Nature杂志发表论文，报道TtAgo可以在高温条件下体外切割DNA。韩春雨受到启发，开始利用Argonaut进行基因编辑，并在2014年5月中旬取得关键突破。

2015年6月3日，韩春雨向Nature Biotechnology投稿。12月21日，浙江大学沈啸和韩春雨提交“以Argonaute核酸酶为核心的基因编辑技术”的专利保护申请。2016年3月21日，Nature Biotechnology接收韩春雨的投稿，并在5月2日在线发表其题为DNA-guided genome editing using the Natronobacterium gregoryi Argonaute论文。

2016年5月8日，多家知名微信公众号以一鸣惊人为题，先后报道韩春雨在极端艰苦与简陋的条件下，做出世界级的科技成果，韩春雨首次进入大众视野，引发热议，并受到许多媒体热捧。对于许多处于中国学术体制边缘地带的本土青年学者，韩春雨的成功具有极大的励志效应，让很多人看到自己的希望。

2016年5月27日，首个声称未能重复韩春雨实验的帖子在未名空间BBS出现，据称来自中科院上海分院。其后此类质疑在不同平台不断涌现。2016年7月2日，知名学术打假人方舟子发表《河北科技大学韩春雨“诺贝尔奖级”实验的重复性问题》，对其进行公开质疑，NgAgo基因编辑技术的争议开始进入大众视野。

2016年7月13日，韩春雨当选为河北省科协副主席，并在当月被河北科大推荐为“长江学者奖励计划”候选人。8月18日，韩春雨获评“美丽河北·最美教师”荣誉称号。8月31日，河北省发改委批复同意投资2.24亿建设河北科大基因编辑研究中心。9月30日，河北科技大学推荐韩春雨做为“万人计划”“中青年科技创新领军人才”。同时，基金委网站显示，韩春雨获批题为“NgAgo-gDNA基因编辑技术的完善与应用探究”的100万科学基金，自2017年1月开始，为期两年。

2016年7月21日，中科院神经所研究员仇子龙发表声明，称能在基因组水平看到NgAgo引起的基因编辑，并呼吁韩春雨尽快发布NgAgo 2.0版和Smart版。这是韩春雨之外迄今唯一实名宣布加入NgAgo和ssDNA后可以看到基因编辑的研究组。

2016年7月29日，澳大利亚科学家Gaetan Burgio发表长文，表示不能重复韩春雨论文图4的结果；国际转基因技术协会则给会员群发邮件，告诫大家“NgAgo无法在哺乳动物细胞中进行基因编辑。。。不要再浪费时间、金钱、人力和课题。” 这一新的发展随后被国内多家知名微信公众号与媒体报道，NgAgo争议国际化、大众化、白热化。

2016年8月2日，Nature Biotechnology首次对争议表态，“已有若干研究者联系本刊，表示无法重复这项研究。本刊将按照既定流程来调查此事。” 8月8日，Nature杂志则争议做了专题新闻报道，称有不愿透露姓名的科学家向Nature记者证实实验的可重复性。河北科技大学则表示，在一个月之内韩春雨将采取适当形式公开验证，届时将有权威第三方作证。8月9日，韩春雨应Addgene要求，发布新版的protocol（实验流程）

2016年9月4日，知名微信公众号与诸多媒体纷纷指出“一个月”期限已到，之前所传“韩春雨将采取适当形式公开验证，届时将有权威第三方作证”的承诺并未兑现，争议再次成为焦点。

2016年9月9日，方舟子向国家自然科学基金委举报韩春雨，并建议北京大学饶毅、清华大学鲁白、和北京生命科学研究所邵峰等知名生物学家参与调查。9月11日，澎湃新闻发布化名文章，呼吁河北科大启动对韩春雨学术诚信的调查。

2016年10月10日，《科技日报》头版刊发《韩春雨就“重复实验失败”答科技日报记者问》。在接受采访的时候，韩春雨拒绝自证清白。同天晚些时候，12位学者实名发声，公开表示他们所在的实验室未“重复”出韩春雨的实验。记者随后致电韩春雨，韩春雨表示 “我不做任何评价”，“过上一两周左右，我们这边还会有回应。”

2016年10月14日，河北科技大学向媒体提供一份题为《关于舆论质疑韩春雨成果情况的回应》的书面材料，表示学校对此事一直给予积极关注。目前已经校外独立机构运用韩春雨团队的NgAgo技术实现了基因编辑，该机构与韩春雨团队的合作正在洽谈中。学校还指出，就科学研究的一般规律而言，一项新的科学发现往往需要一个较长的验证周期，尤其是在成果的初创阶段。并恳请社会各界提供和谐宽松的舆论环境和文化氛围，给予他们多一点支持、多一点时间、多一点耐心，这样才更有利于科技进步和科技工作者成长。

2016年11月11日，南通大学刘东课题组和复旦大学王永明教授在Cell Research以Letter to Editor的形式发表了自2016年5月2日文章以来的第二篇NgAgo原创论文“NgAgo-based fabp11a gene knockdown causes eye developmental defects in zebrafish”。该研究没有发现NgAgo能够进行基因编辑，但可以把基因敲低。文章没有支持或者反驳韩教授的结果。2016年11月15日，由高教出版社、北京生命科学研究院、和中国生物物理学会联合主办、高教出版社和Springer共同出版的开放获取期刊Protein & Cell在线刊登一篇国内外20名生物学家联合撰写的学术评论，题为Questions about NgAgo，首次在学术期刊上，严肃正式地提出NgAgo基因编辑技术的不可重复性。同时呼吁韩春雨团队澄清疑问。

2016年11月19日，Nature Biotechnology发表线上声明，表达了以下四点：(1) NBT刊登经同行评议的美国、德国、韩国9家单位联合评论文章“Failure to detect DNA-guided genome editing using Natronobacterium gregoryi Argonaute”，即无法实现NgAgo基因编辑功能；（2）对韩春雨论文表达编辑关切，即Editorial Expression of Concern；（3）设定2017年1月期限，限作者予以澄清说明，“provide them with the opportunity to do that by January 2017”； (4) 韩春雨与沈啸同意Editorial Expression of Concern，但另外三位作者反对！

2017年1月9日，国家知识产权局1月9日发布“视为撤回通知书”，显示河北科技大学生物科学与工程学院生命科学系副教授韩春雨与浙江大学基础医学院研究员沈啸作为发明人的“以Argonaute核酸酶为核心的基因编辑技术”专利申请被撤回。这一行为，一度被广泛解读为专利申请人对技术可重复性信心不足的表现。然而在1月12日，韩春雨团队发表声明，表示从知识产权保护策略的角度，他们选择采取国际专利向中国递交的方式来保护中国国内专利。

2017年1月19日，河北科技大学发布消息，作为全球工业酶制剂和微生物制剂主导企业的丹麦诺维信公司，与河北科技大学基因编辑技术研究中心在NgAgo-gDNA基因编辑技术工具的合作研发和产业化应用方面已经签署了合作协议，在已达成合作条件的前提下共享各自的NgAgo技术成果，并在未来共同致力于该技术的进一步改进和完善。该公司表示，他们已经测试了该项技术，看到了其可能有用的一些迹象，并且已经向河北科技大学支付了一笔预付款。

同一时间，Nature Biotechnology没有如约在1月底发布结论性结果，他们在声明中指出，目前已经获得了NgAgo系统可重复性相关的新数据，但在做出结论之前还需要进一步分析的发布。韩春雨随后证实，新数据由他们团队提供。

2017年5月9日，Nature Biotechnology在线发布“编辑部关切”(Addendum: Editorial Expression of Concern)，表明期刊编辑注意到了读者们对韩春雨2016年5月2日在线发表的有关NgAgo论文重复性的担忧。此前NBT杂志也发布了由韩国首尔基础研究所、弗莱堡大学、美国Mayo医学中心三个课题组题为“Failure to detect DNA-guided genome editing using Natronobacterium gregoryi Argonaute”的文章，试图重复韩春雨论文中的Figure 4，然后并没有检测到NgAgo介导的DNA切割。同样不能重复该结果的报道也体现在中国科学家此前联名在Protein Cell杂志上发表的相关文章。BT编辑部已经与韩春雨等作者进行联系，并表示韩春雨他们还在调查这一系列缺少重复性的原因。相关作者已经知晓这份声明，调查还在继续中，韩春雨和沈啸也同意了NBT编辑部的这一关切与声明。但是论文的其他几位作者高峰、Jiang Feng和Yongqiang Wu觉得这个时候发布关切不合适。编辑部最后表示，一旦完成相关调查，将会公布这些结果。

2017年5月20日，中央电视台CCTV-13频道《新闻调查》栏目播出了以“副教授韩春雨”为题的深度调查节目。其中回顾了NgAgo基因编辑事件的来龙去脉，并播出了韩春雨在2016年12月27日接受央视采访的内容。当时的韩春雨也对一系列质疑做出回应，认为其他实验室无法重复实验的原因可能是大规模细胞污染。而以北京大学生命科学院魏文胜教授为代表的很多国内学者不能接受这样的解释，并将事件上升到了影响中国学术界声誉的层面，认为官方对此事的态度和处理不够明确有效。

8月3日，NBT发表撤稿社论，应该让数据说话，Time for the data to speak：

In this issue, Chunyu Han and colleagues retract a paper published in May 2016 claiming that an Argonaute protein (NgAgo) from the archaea Natronobacterium gregoryi can be guided by short 5′ phosphorylated single-stranded DNAs to generate double-strand breaks and edit the human genome (Nat. Biotechnol. 34, 768–773, 2016)

社论同时指出，韩春雨最新数据不足以反驳其他学者的发现：

Now, more than a year after the publication of the original report, we have learned that the independent groups that reported initial success in reproducing the results have not been able to bolster their preliminary data to a publishable level. Similarly, after seeking feedback from expert reviewers, we have concluded that the latest data from Han and his colleagues are insufficient to counter the substantial body of evidence that contradicts their initial findings. We are now convinced that the decision of Han and colleagues to retract the paper is the best course of action to support the integrity of the published record.

针对势必引发广泛关注的NgAgo撤稿，一位因事件敏感而不愿透露姓名的业内人士连线知社，就撤稿的后续发展，谈了几点看法。该人士称，NgAgo虽然已经撤稿，但还有诸多问题需要澄清，有待进一步观察：

• NgAgo的不可重复，是原始实验失误、偶然性假象、还是学术不端，Nature Biotechnology未做涉及。事件的定性，无论对于韩春雨本人，还是对于中国学术界，都非常重要，需要有关部门进一步的调查结论；

• 专利与知识产权问题，在撤稿之后，何去何从？ 这既包括正在申请流程中的NgAgo国际专利，也涉及丹麦诺维信公司与河北科技大学和韩春雨就NgAgo基因编辑技术的合作； 撤稿后，合作是否会终止？已经支付河北科大的合作款项，会如何处理？

• 投资2.24亿建设的河北科大基因编辑研究中心，在撤稿之后，面临什么样的前景，政府会持续投入，还是关门大吉？ 如果持续投入，会有什么样的预期产出？如果关门大吉，则其立项过程是否需要重新审议？ 亦或是中国式不了了之？

• 最后，大家都比较关心的，是韩春雨是否会面临进一步的处理？五部委近日严厉处分了卷入《肿瘤生物学》撤稿107篇论文的相关作者。但107篇撤稿事件性质相对单纯，而NgAgo则在一定程度上模糊并存在争议。有关部门会有什么样的处置措施，相信大家都拭目以待。
  

截至发稿，NgAgo这篇文章在Website of Science 已经被引53次，位列Highly Cited Paper。Google Scholar更显示其被引116次。对于这篇成败萧何的热文，事件主角韩春雨老师在我们联络后，不愿多说，仅表达“身心疲惫”、“我一直在做实验”、和“并非假象” 三点意见。

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NgAgo的撤稿，显示学术论文的发表，坑和雷都不少。如果您是一位已经或将要在国际学术期刊上发表论文的学者，我们郑重地邀请您参与我们的作者调查。这将帮助西方出版行业了解中国学者的在出版过程中遇到的问题和诉求。请点击“阅读原文”，进入调查问卷。

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