2022年的丙肝市场可谓“一半是火焰，一半是海水”，欧美市场自2015年达到巅峰后持续萎缩；中国等新型市场方兴未艾，大批患者急需治疗。2020年，国家医保目录首次纳入4款丙肝药物，2021年又新增4款。但如果我们回到并不久远的2011年，我们会处于一个完全不同的世界：没有口服药物，患者需要接受长期的干扰素注射治疗，副作用大，治愈率只有30%。短短十年间，丙肝解药如雨后春笋般出现，将治愈率提升到了90%以上。这一切是如何发生的？第一款丙肝重磅炸弹为何两年内就退市？单年销量超过100亿的小分子药物背后的商业决策是什么？让我们回到更早的2002年，一同回顾丙肝解药的研发与上市历程。
丙肝是个很隐蔽的病毒，1989年才被发现。之后各大药企投入了很多资源研发解药，但都没什么进展，直到2002年底，勃林格殷格翰率先“证明概念“，用化合物BILN-2061证明小分子可以抑制丙肝的蛋白酶（相较于通过免疫途径发挥作用的干扰素，这类药物被称为“直接抗病毒药物”）。福泰和先灵葆雅随后也推出了自家的蛋白酶抑制剂候选药物替拉瑞韦和波普瑞韦。对制药界不熟悉的人可能会简单地认为福泰和先灵葆雅“抄袭”了勃林格殷格翰。但药物研发是漫长的，蛋白酶靶点由于在抗艾滋药物研发中起到关键作用，早就是热点，比如福泰早在1993年就启动了丙肝研究，此时已经研究了9年，还在1996年解析了关键的丙肝蛋白酶晶体结构，勃林格殷格翰只是在这个赛段领先。BILN-2061后因为毒性停止了研究，最终未能成为上市药物，但它鼓励了福泰和先灵葆雅继续开发自己的丙肝解药。2009年是制药界的并购大年，辉瑞收购惠氏、罗氏收购基因泰克，福泰创始人乔舒亚·博格的老东家默沙东则收购了先灵葆雅，接手了波普瑞韦的开发。2010年底，两款药物都开始提交新药上市申请，默沙东的进度略微领先——但这点领先对福泰可能是致命的。由于FDA在一段时间内只会为一类药物召开一次药物上市专家咨询会议，福泰如果错过了这次专家会议，上市就可能晚半年，“在针锋相对的市场竞争中这就是永恒”。他们加班加点，只用4个月整理出了100万页（没错，是100万）的申请材料，与默沙东在同月提交了申请，赶上了专家咨询会议。次年5月，两款药物都获批上市，治愈率都超过70%，但福泰的替拉瑞韦用药更简单，市场表现远强于波普瑞韦，上市半年销量接近10亿美元，是名副其实的重磅炸弹级药物——不过大部分人可能没听说过这款药物，但索菲布韦（商品名索华迪）你大概听说过。用一句话概括索菲布韦的传奇就是“吉利德制药在2011年以110亿美元收购索菲布韦，但索菲布韦第一年销量就超过了100亿美元。” 索菲布韦在2013年底上市，治愈率超过90%，它的药效和商业表现是如此强劲，迫使替拉瑞韦和波普瑞韦在2014年、2015年陆续退市。笔者当年第一次看到这则报道时，单纯地认为吉利德要么是慧眼识珠要么是撞大运了。但实际情况复杂得多——吉利德收购法莫赛特（索菲布韦的研发公司）与其说是好眼光，不如说是孤注一掷。2011年时，丙肝赛道十分火热，吉利德的科学家“测试6种药物的各种组合，但是没发现什么突破性药物。这样一来，当吉利德抗艾滋病药物的专利在2015年过期后，他们就惨了。” 因此在2011年底，法莫赛特宣布了索非布菲惊人的首次临床试验结果后，吉利德立刻以110亿美元（溢价高达85%）的价格买下了法莫赛特。其他药企没有提前收购法莫赛特就是眼光差吗？福泰在丙肝药物研发中颇有古典英雄悲剧的意味：他们克服千难万险，创造了重磅炸弹级药物，却敌不过命运。如果他们收购了法莫赛特，事情会变得不一样吗？比如2007年，福泰只要付10亿美元就能买下法莫赛特。不过不要忘了，福泰只是个中型企业，不太可能收购与自己体量相似的法莫赛特。而且他们试过合作，福泰的CEO埃门斯“曾在2009年和法莫赛特的CEO普赖斯吃过饭，提议双方合作，他说福泰的VX-222和法莫赛特的化合物的合作将会“独霸天下”。普莱斯对此很感兴趣，但是到了周一，他们的科学家毫无理由地拒绝合作”。就像这个世界上太多的事，合作就这么无疾而终，别人还会怪你没有努力：“埃门斯知道这群事后诸葛亮会怪他，但他更生气的是华尔街会认为他没有试过这么显而易见的方案。“另一方面，斥巨资未必能买到好货。2012年初，百时美施贵宝花25亿收购了Inhibitex，但后者的核苷药物因毒性问题，8个月就停止了开发，如同烟花一般。默沙东试图留在丙肝领域，在2014年以38.5亿美元收购了Idenix，在2016年初上市了另一款新药，但最终在2017年退出丙肝市场。在这个层面上，福泰的CEO埃门斯很有远见，他在2011年时曾分析说：“有这么多候选药物时，竞争会变得很激烈。到2017年时，我可能不想还留在丙肝市场中了。我不想太依靠丙肝，因为守住市场会越来越困难。竞争者闯入后，哪怕我们还领导着市场，在华尔街看来我们依然是不进则退，他们会杀了我们。”为什么索菲布韦能卖100亿？索菲布韦疗效好，“值”这个钱是个简单的答案。但是不要忘了，替拉瑞韦和波普瑞韦的治愈率已经有70%，一个疗程的费用在3-5万美元之间，索菲布韦虽然将疗效提高了20%，但一个疗程价格高达8.4万美元，价格足足高了70%！这样的性价比可能只有美国这么商业化的医疗市场才能负担的起（同属老牌资本主义的英国，2015年一个疗程的索菲布韦仅需3.5万英镑，约4.3万美元）。我们还可以进一步问，为什么默沙东不收购法莫赛特，甚至法莫赛特为什么不自己卖药？要知道吉利德是在临床试验结果公布之后才收购法莫赛特的，在那个节点，分析师都一致看好索菲布韦会强于替拉瑞韦，为什么法莫赛特不再坚持一下，自己去赚那100亿呢？在《解药》的中文版序中，福泰的创始人博格谈到：“新药被‘研究’与‘开发’之后，还有一个不可或缺、充满创意的环节鲜少被谈及……在新药上市前后，让这些改变得以发生的活动一般被称为‘市场营销’，这与大众认知中的‘卖药’有很大不同。”《达拉斯买家俱乐部》精彩地展现了早期抗艾滋药物的销售风波，但是深陷舆论漩涡中的阿斯利康以及他们的齐多夫定并不是抗艾滋领域的大赢家，2006年之后，吉利德每日一片即可充分治疗艾滋病的鸡尾酒药物席卷了市场，他们在抗病毒领域有一支无比强大的销售团队（福泰的替拉瑞韦的销售团队几乎全部来自吉利德，“他们从吉利德一连挖走接近30个销售培训和医药代表之后，昆博收到了吉利德法务部的威胁信，吉利德的销售总监也写信要求他停止挖墙脚”），因此有足够的能力销售索菲布韦：他们能说服各级医保报销天价药费，说服医生索菲布韦就是丙肝的终极解药，说服患者接受这种药物的治疗……索菲布韦是好药，但是再好的药物也不能自己卖自己，法莫赛特作为一家研发型公司，是无法把索菲布韦在2014年卖得这么好的。而过了2014年，其他公司治愈率同样高达90%的丙肝药物也会上市，索菲布韦也不再有创造百亿销量的机会了，比如现在吉利德就不得不与艾伯维平分丙肝市场。***
在制药界，有太多的随机性，与其说有很多充满意外的例子，不如说想找个一切都沿着最优路线前进的例子太难。拥抱并享受不确定性，抓住转瞬即逝的机会便是制药界的风格。福泰曾寄予厚望的替拉瑞韦只让他们赚了两年钱就不得不退市，但福泰并没有一蹶不振，他们无心插柳的罕见病药物为他们带来了新的生机。篇幅所限，欢迎感兴趣的读者阅读《解药》。
本文引文译自《解药》（作者巴里·沃思），《解药》是备受好评的《十亿美元分子》的续集，讲述了福泰制药开发丙肝药物和囊性纤维化药物的故事，中文版已由上海科技教育出版社出版。钱鹏展
毕业于北京大学药学院，曾在加州大学从事化学研究，现在伦敦大学学习经济学，美柏医健特邀专栏作者。研究兴趣为平台战略、企业创新与药学史。
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