但一年又一年过去，至今仍未有一款治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的药物获批上市。期间，就连吉利德科学、诺华、辉瑞等全球制药巨头，都曾在NASH领域折戟过。尽管如此，上述MNC药企和歌礼制药、众生药业、微芯生物等国内药企，仍在竭力攻克NASH新药。
患者人群庞大、治疗药物稀缺，NASH药物市场空间巨大
为何MNC药企折戟后仍坚持研发NASH新药，原因就在于我国既是癌症大国，也是肝病大国，都存在尚未满足的临床需求。根据Journal of Hepatology统计显示，我国肝病患者人数约4亿人，其中非酒精性脂肪肝(NAFLD)患者人数最多，高达1.73亿至3.1亿人。而且，我国肝病发病率总体高于欧美日，乙肝、肝硬化、肝癌发病率均明显偏高。非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是非酒精性脂肪性肝病的一种严重形式，可进展为肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌。NASH难以自发缓解，若进一步恶化为肝硬化后，无法逆转。据统计，全球范围普通成年人NAFLD的患病率为15%-30%，其中15%-25%进展为NASH，NASH患者10-15年内肝硬化发生率高达15%-25%。根据流行病学数据显示，美国NASH患者人数约为1500万-3000万，中国约有5000万NASH患者。由于目前全球范围内还未获批上市任何一款针对NAFLD和NASH的药物，患者只能通过减重来减少NAFLD/NASH相关的风险，如果没有改善，就要考虑药物和手术的间接治疗，但也只能起到治标不治本的作用。这意味着，虽然NASH是常见病，却没有任何标准疗法，存在巨大的药物治疗空白，加之患者人群庞大，使得NASH药物市场呈现出良好的成长前景。根据弗若斯特沙利文数据显示，全球NASH药物市场从2016年的17亿美元增至2020年的19亿美元，复合年增长率为3.2%。预计未来会呈现快速增长的趋势，到2025年将达到107亿美元，并于2030年达到322亿美元，期间复合年增长率为41.8%和24.6%。国内方面，中国NASH药物市场从2016年的5亿元增至2020年的7亿元，复合年增长率为5.5%。未来随着创新药走向大众化，NASH药物市场将会呈现明显的增长势头，到2025年预计将达到32亿元，并于2030年达到355亿元，期间复合年增长率为37%和61.4%。
难啃的骨头：吉利德、诺华、辉瑞等接连“折戟”NASH新药
至今仍未有一款治疗NASH（非酒精性脂肪性肝炎）的药物获批上市，足见NASH领域是块难啃的骨头。NASH新药有多“难啃”？此前，吉利德、诺华、辉瑞等MNC药企的NASH新药研发都曾遭遇过失败。而且，据统计，临床II期以上NASH新药管线中有三分之一失败。例如，2019年4月，吉利德宣布ASK1抑制剂Selonsertib针对NASH适应症的临床试验已终止，原因是Ⅲ期临床试验（STELLAR-4和STELLAR-3）分别因错过一级终点和未达到预定48周临床终点而终止，即48周的Selonsertib单药(18 mg/d和6 mg/d)治疗对NASH引起的桥接纤维化或代偿性肝硬化患者无抗纤维化作用。2019年6月，诺华宣布FXR激动剂emricasan治疗NASH的Ⅱb期研究ENCORE-LF未能达到主要终点，没有改善患有NASH和先前存在肝纤维化的患者的肝脏炎症或纤维化，鉴于临床失败将停止患者治疗。2020年10月，辉瑞在三季报中宣布砍掉处于Ⅱ期临床的治疗NASH的ACC1/2 双重抑制剂PF-05221304。根据辉瑞研究团队于2021年10月公布的针对NALFD的临床II期试验(NCT03248882)结果显示，PF-05221304单药疗法显示出显著的抗肝脏脂肪变性的作用；但是高剂量的PF-05221304可能会引起高脂血症进而增加心脏代谢疾病的风险，因此限制了该药物的长期使用。综合来看，这些NASH新药临床试验失败的原因，主要表现在无药效和副作用大两方面。那么，问题来了，为什么NASH新药这么“难啃”？主要有两方面的原因。一则，NASH是一种多因素、进行性的复杂疾病，致病机理复杂。NASH与脂肪酸累计、胰岛素抵抗、免疫信号异常、炎症细胞和细胞凋亡等均有着千丝万缕的联系，而真正哪些因素占主导地位却不甚清楚。二则，许多NASH药物缺乏可靠的、无创的终点，加上药监部门对NASH药物的临床终点又有着严格的规定：必须采用肝组织穿刺病理学评价，影像学评价、血清学评价不能作为上市审批的主要终点，进一步限制了NASH/NAFLD药物的获批门槛。目前市场上有许多肝诊断方法，但是B超、CT、MRI等影像学诊断和血清学（肝纤四项）评价不能作为NASH药物上市审批的主要终点；肝活检虽然是肝纤维化诊断的“金标准”，却存在创伤性、有并发症，存在取样误差等局限性。相较之下，采用瞬时弹性成像(VCTE)技术的FibroScan，具备无创（非侵入式检查）、无痛、诊断性能高、重复性好等优势，不仅得到WHO、EASL、AASLD等国际组织和权威指南推荐，还成为全球通用的临床评价标准，几乎参与了药品研发的每个重要环节。福瑞股份于2011年通过收购法国Echosens公司将Fibroscan纳入囊中。近年来，福瑞股份与辉瑞、吉利德、诺和诺德等国际大型药品企业紧密合作，FibroScan 在NASH药物临床研发过程中用于患者的入组初筛、临床疗效评估等。
NASH新药研发“竞速赛”，歌礼制药、众生药业、微芯生物……
虽然NASH新药研发不易、临床试验失败案例频频发生，但诺华、辉瑞等MNC药企，以及歌礼制药、众生药业、微芯生物等国内药企，仍在竭力攻克这一领域。目前，全球针对NASH适应症的靶点种类繁多，包括FXR、PPARs、PXR、NRF2、GLP- 1、SGLT-2、ASK-1、ACC等，已经开发出的NASH靶点已多达几十个，在研NASH药物更是多达上百个。其中，FXR是一种核激素受体，主要在消化道小肠上皮细胞、肝细胞和胆管内皮细胞表达，由于FXR转录抑制对脂肪肝的良好作用，FXR被认为是治疗NASH的理想靶点之一。FXR受体激动剂临床上可用于治疗NASH、原发性胆汁性胆管炎(PBC)和原发性硬化性胆管炎(PSC)。FXR激动剂的代表性药物，主要为Intercept公司研发的奥贝胆酸(Ocaliva，OCA)，2016年5月获FDA批准治疗原发性胆汁性胆管炎（又称原发性胆汁性肝硬化），是20年来唯一获批用于治疗PBC的药物，极具里程碑意义。但是，奥贝胆酸在NASH适应症的研发之路却十分坎坷。2020年6月，奥贝胆酸因中期组织学终点数据带来的获益仍具有不确定性被FDA拒绝批准治疗NASH肝纤维化；今年7月，Intercept表示，基于OCA治疗NASH肝纤维化III期REGENRATE研究期中分析的积极数据，将重新提交新药申请；但9月30日，Intercept又宣布奥贝胆酸治疗NASH相关代偿性肝硬化的III期REVERSE研究未达到主要终点。虽然奥贝胆酸NASH适应症能否顺利上市依然存疑，但诺华、艾伯维、吉利德、礼来等MNC仍纷纷布局FXR激动剂。国内方面，也有多款FXR靶点的药物进入临床阶段，包括歌礼制药的ASC42（Ⅰ期临床）、东阳光药的HEC96719（Ⅱ期临床）、四环医药/轩竹生物的XZP-5610（Ⅰ期临床）等。另外，成药性得到验证的PPAR激动剂，也是NASH适应症研发的热门。印度药企Zydus-Cadila Group开发的PPARα和PPARγ激动剂Saroglitazar此前已在印度获批两个适应症：他汀类药物无法控制的糖尿病性血脂异常（2013年9月）和2型糖尿病（2020年1月），目前该药NAFLD/NASH适应症正在美国开展Ⅱ期临床。国内方面，微芯生物研发的泛PPAR全激动剂西格列他钠，NASH适应症处于Ⅱ期临床；众生药业的ZSP0678处于Ⅰ期临床。除此以外，THR-β激动剂也是目前NASH领域最具潜力的靶点。Madrigal Pharmaceuticals公司研发的resmetirom(MGL-3196)是目前在NASH适应症上研发进展最快的THR-β激动剂。2022年1月，Madrigal宣布MGL-3196治疗NASH的一项III期临床试验获得积极安全性数据，患者肝脏脂肪和致动脉粥样硬化的脂质实现了“显著的、临床相关的”减少，且安全性良好，有望成为全球首款获批上市的NASH新药。国内方面，拓臻生物的TERN-501（Ⅱ期临床）、歌礼制药的ASC41（中、美均处于Ⅱ期临床）和ASC43F（Ⅰ期临床）等THR-β激动剂也进入临床阶段。值得一提的是，众生药业是国内布局NASH新药较多的企业，已布局5款NASH药物，包括ZSP1601（处于IIb期临床研究准备阶段）、ZSP0678、RCYM001、RAY001和RAY002等。其中，ZSP1601是首个完成健康人药代及安全性临床试验的用于治疗NASH的国内创新药项目，目前已完成Ib/IIa期临床研究，达到主要研究终点，预计在更长的治疗周期中或可表现出更加明显的抗纤维化作用，该临床研究结果入围2022年度欧洲肝病协会(EASL)肝病国际大会报告汇报（唯一中国汇报品种）。【参考资料】
2、《医药行业：NASH药物，百亿市场下一城》，西南证券3、《另类卖水！手握稀缺技术的肝病领域隐形冠军，出海吊打众多同行》，瞪羚社，2022-08-14【声明】
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