帕金森赛道竞争激烈，新疗法、新靶点涌现

帕金森病(PD)是一种多发于中老年人的慢性中枢神经系统退行性疾病，主要病理特征为黑质多巴胺能神经元的进行性死亡，表现为震颤、肢体僵直、行动困难和动作迟缓等运动症状，以及嗅觉减退、便秘、睡眠行为异常和抑郁等非运动症状。据世界帕金森协会统计数据，目前全球共有570万PD患者，我国约有270万，到2030年我国PD总人数约为全球的一半。

已获批的PD药物

目前，PD发病原因仍不明确，认为与基因遗传、环境问题、年龄老化等因素有关。临床上PD治疗方法包括药物治疗、手术治疗、运动疗法、心理疏导及照料护理等，其中药物治疗是首选治疗方式。根据作用机制的不同，传统抗PD药物主要包括六大类（详见下表）。其中左旋多巴是PD治疗中最常用的一种药物，但长期使用多巴胺制剂会出现药效波动现象，即ON-OFF现象。“ON”是指尽管未加用任何相关治疗，患者突然活动正常，肢体僵硬消失，可以自如活动。“OFF”是指患者突然出现肢体僵直，运动不能，就像断电一样。PD治疗中，延长开的时间是患者和医疗保健提供者共同的目标。

• 抗胆碱能药物是一类较早用于治疗PD患者震颤的药物，最常用的是苯海索。

• 促多巴胺释放药金刚烷胺是谷氨酸受体拮抗剂，能加强突触前合成和释放多巴胺(DA)，减少DA的重吸收，对少动、强直、震颤均有改善作用，并且对改善异动症有帮助。

• 多巴胺替代药左旋多巴是一种天然的化学物质，能够进入大脑并转化为多巴胺，起着补充脑内DA神经递质的作用，能减轻震颤，有效改运动迟缓与强直症状，是目前治疗PD最有效的口服药物。

• 多巴胺受体（DR激动剂）可分为麦角类DR激动剂和非麦角类DR激动剂两种，其中麦角类DR激动剂可导致心脏瓣膜病变和肺胸膜纤维化，在国内外已很少使用。而非麦角类DR激动剂（如普拉克索、吡贝地尔、罗匹尼罗、罗替戈汀和阿朴吗啡等）适用于早发型PD患者的病程初期。

• 儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂主要作为左旋多巴的辅助性治疗，增加左旋多巴的疗效，减少左旋多巴的用量，适用于有明显波动症状的重症PD患者，是目前欧美和国内治疗指南明确推荐的、辅助多巴胺治疗PD患者的一线药物。

• B型单胺氧化酶(MAO-B)抑制剂是PD一线治疗药物，用于早期PD的单药治疗或是晚期症状波动的辅助治疗。

  此外，近年来全球监管机构还批准了几款新型抗PD药物，如Acadia的Nuplazid(Pimavanserin)、Kyowa Kirin的Nouriast/Nourianz(Istradefylline)和Chelsea制药的Northera（屈昔多巴）。而且，监管机构还批准了一款吸入性左旋多巴产品Inbrija。

• Pimavanserin 是FDA批准的首个选择性靶向5-羟色胺(5-HT)2A受体药物，被批准用于治疗PD患者所经历幻觉和妄想等精神症状。

• Istradefylline是一种口服给药的选择性腺苷A2A受体拮抗剂，被批准作为左旋多巴/卡比多巴的辅助疗法，用于治疗“关闭”期的PD成年患者，以改善运动反应并发症并提高运动功能。

• 屈昔多巴是去甲肾上腺素的前体化合物，在体内被转化为去甲肾上腺素，被批准用于治疗与PD、单纯性植物神经衰竭及多系统萎缩有关的、有征兆的神经性直立性低血压。

上述PD药物中，罗替戈汀(Neupro)、雷沙吉兰(Azilect)、左旋卡比多巴(Duodopa)、多巴丝肼(Madopar)和屈昔多巴(Dops)最为畅销，市场占比依次为22.13%、21.89%、17.27%、16.20%和11.92%，包揽了PD药物市场格局的89.41%。

在研PD新药作用靶点、药物类型多样

此外，据不完全统计，目前全球还有多款在研PD新药，详见下表。在研PD药物大多处于3期临床，其中ABBV-951和IPX203已在美国递交NDA。ABBV-951是一种通过持续皮下给药的左旋多巴前药和卡比多巴前药溶液，3期临床试验的数据显示：与口服速释卡比多巴/左旋多巴(CD/LD)相比，接受ABBV-951治疗的患者无令人烦恼的运动障碍（不自主运动）的“ON”时间在统计学上显著增加。若顺利，ABBV-951将为晚期PD患者提供第一种卡比多巴/左旋多巴前药的持续皮下递送疗法。而IPX203是一种新型的口服卡比多巴/左旋多巴(CD/LD)缓释胶囊，含有速释和缓释颗粒，以及粘膜附着聚合物，可提供快速吸收并使左旋多巴吸收最大化。今年11月，FDA受理IPX203用于治疗帕金森运动症状的NDA。

在研PD药物作用靶点也愈发多样，如α突触核蛋白、CCR3、LRRK2等。药物类型上，除了化学药物，在研PD药物还包括多能干细胞药物、基因疗法以及单抗等。而且值得一提的是，目前PD基因疗法主要集中在以下三个方面：（1）调节神经元信号以恢复神经递质失衡，如AAV2-AADC、AAV-GAD；（2）表达神经营养和再生因子，如AAV2-NTN；（3）靶向潜在的致病基因（SNCA、GBA和LRRK2）。

我国药企也积极布局PD市场。睿健医药自研的多能干细胞(iPSC)衍生药物NouvNeu001于今年4月在国内获批临床。NouvNeu001利用诱导多能干细胞作为“种子”，培养获得健康的多巴胺神经前体细胞，然后将之植入病灶部位，以此来弥补多巴胺能神经元的不足。而且，这类前体细胞还可以进一步分泌多种蛋白及小核酸来改善PD病灶，为移植到脑部的细胞发挥作用提供良好的“土壤”环境。临床前数据显示，NouvNeu001移植入体内后可高效转化为成熟多巴胺能神经元，分泌多巴胺递质，并与体内原有神经元形成神经连接，产生综合性的治疗功能，改善PD症状。

绿谷制药的甘露特钠胶囊(GV-971)是全球首款靶向脑肠轴的阿尔茨海默病药物，2019年11月在国内获NMPA有条件批准。临床前研究发现，GV-971可以调节肠道菌群失衡，抑制α-突触核蛋白的聚集，减少肠道与脑内α-突触核蛋白的沉积，减轻神经炎症并保护多巴胺能神经元，改善运动和非运动症状。今年1月，GV-971被FDA批准开展治疗PD的国际多中心2期临床试验(IND159315)。

春禾医药研发的VG081821AC是首个在国内申报临床的1类A2AR拮抗剂型PD治疗药物，具备成为同类最佳(best-in-class)药物的潜力。

总结

PD多发于老年人，随着人口老龄化的加剧，全球PD患者人数将持续增加，预计到2030年我国PD患者人数将达到500万人左右。随着患者体量的增加，以及PD新药的获批上市，全球PD市场规模将继续扩张。据悉，2020年全球PD用药市场规模达45.64亿美元，预计2026年将以4.68%的年均复合增长率增至59.34亿美元。期待，未来有更多的PD新疗法可以早入获批上市，造福广大患者。

【声明】

本文观点仅代表作者本人，不代表美柏医健立场，欢迎交流补充

▲点击小程序，获取最新行业资讯