2016年9月号──小褚博士谈CM-AT在自闭儿童中的疗效
小褚博士是美国哈佛大学神经生物学博士和在读的医学博士。 自从认识了自闭症儿童美国小丫丫， 便决定致力于自闭症的研究。 她也是基于美国密苏里州的公益组织，小丫丫自闭症项目的发起人之一。 从2016年3月开始， 小褚博士从医学科研的观点， 在我们公共平台开设了专栏。 本期是2016年9月号──小褚博士谈一个已经进入了三期临床的药物，CM-AT在自闭儿童中的疗效。本文所要介绍的临床药物试验，就是通过改善肠道功能治疗自闭症状的一种有益尝试。
小丫丫自闭症微信公众平台的读者，大家好!
欢迎阅读我们的2016年9月号专刊。我非常高兴的看到，有越来越多的读者关注我们的公益组织，阅读我们的文章。在上一期的简报里，我详细的探讨了用催产素治疗自闭症的潜在优势和局限。在阅读相关文献的过程中，我又看到了很多关于自闭症药物开发的文章。我因此决定在今后每个月的简报里，详细介绍一种在临床试验不同阶段的候选药物。这样一来，大家可以对目前正在进行测试的自闭症候选药物，以及对药物开发背后的生物医学证据有更深的了解。
自闭症的核心特征包括社交障碍，沟通缺陷，以及重复刻板的行为。除此之外，相当多的自闭儿童同时还伴生消化道症状，这说明大脑和肠胃之间可能有某种联系，也说明治疗消化障碍可能会缓解自闭症的精神症状和行为问题。本文所要介绍的临床药物试验，就是通过改善肠道功能治疗自闭症状的一种有益尝试。
自闭儿童中有哪些常见的消化道症状？
常见于自闭儿童中的消化道症状包括腹泻，食道返流，肠易激综合症和便秘。很难估计到底有多大比例的自闭儿童受消化道症状的困扰，在不同的研究中，从9%到70%的统计数据都被报道过。这一方面是因为自闭儿童的沟通能力比较弱，尤其是没有语言的自闭儿，无法把自己的不适准确的表达出来。另一方面是因为有些消化道症状是以其他形式表现出来的，比如儿童在有食道返流症状时会表现出烦躁和夜间睡眠不稳。
虽然绝大多数关于自闭症的研究把重点放在大脑功能上，从上世纪九十年代起越来越多该领域的学者开始关注患儿的消化系统。早在七十年代，就有研究报道自闭儿的肠胃症状。1971年的一篇文章描述十五个自闭儿中有六个表现出包括间歇性腹泻在内的肠胃问题。另一篇文章报道自闭儿童血清中alpha-1抗胰蛋白酶水平偏低，这种酶对蛋白质的消化和吸收至关重要。
1998年的一些病例分析令很多专业人士重新审视自闭症和肠胃功能的联系。其中一篇文章描述给病人注射分泌素之后，不仅消化道症状有所缓解，他们的眼神，注意力和语言表达能力都得到提高。另有一些基于群体的研究试图揭示自闭儿童消化道症状的普遍程度和严重程度。从三份大规模问卷中，作者估计约百分之二十的自闭儿童有慢性腹泻的问题。其他伴随症状包括胀气，便秘，上腹疼痛或不适，以及食物返流。和他们健康的兄弟姐妹相比，很多自闭儿童有两种以上的消化道症状。
消化障碍和自闭症状有什么关系？
小丫丫自闭症项目的重要任务，就是向读者呈现自闭症干预治疗方法背后的生物学或科学原理，所以我在这里就简单解释一下肠胃功能的紊乱和自闭症状之间的联系。
已有研究显示自闭儿童和健康发育儿童的肠道微生物组成有所不同。这些微生物不仅参与食物的消化和营养成分的吸收，也帮助调节免疫系统的功能。所以，肠道微生物的变化会通过影响免疫系统来影响全身多脏器的功能，包括大脑的发育。这种现象为自闭症的“肠－脑联系“假说提供了佐证。深入了解消化障碍和其他自闭症状的关系，可能为开发神经系统之外的自闭症治疗方法提供思路。
很多自闭儿童有蛋白质消化方面的障碍。如果不能充分消化蛋白质，必需氨基酸就不能为身体所用。包括血清素，多巴胺在内的很多神经递质的基因表达依赖于必需氨基酸，所以它们浓度的降低会干扰神经系统的功能。也有自闭儿童有双糖酶水平偏低的问题，他们的肠胃不能有效分解乳糖，蔗糖等糖类，因此会有产气过多和大便较稀的症状。
消化系统如何成为自闭症的治疗靶点？
通过纠正自闭儿童消化功能的紊乱，以期达到缓解自闭症核心缺陷和伴生症状的目的，是很多正在研究的疗法背后的原理。补充特定肠道微生物就是这种思路指导下的一种尝试，当然这种疗法只在有限的动物模型里起到一定的效果，还远远没到能够治疗人类自闭症的阶段。
在同样思路下的另外一种实践，就是给自闭儿童补充特定消化酶，帮助他们充分消化蛋白质或者糖类，令他们血液中有足够可以被身体利用的必需氨基酸。目前为止此类候选药物中，最被看好的就是Curemark公司开发的CM-AT.
当Joan Fallon博士早年对自闭儿童进行临床研究的时候，她发现有些病人的食谱极其单一。他们只吃淀粉含量丰富的食物，比如面条饼干等等。随后她检测到这些病人粪便里糜蛋白酶的含量普遍偏低，因为这种酶参与蛋白代谢，所以她尝试给这些病人补充包括糜蛋白酶在内的混合酶制剂，并取得令人鼓舞的结果：部分病人在消化道功能得到改善的同时，自闭症状也有所缓解。Joan Fallon于2005年成立了Curemark公司，致力于自闭症药物的研发。CM-AT就是这个公司开发出的以蛋白酶为基础的疗法。
CM-AT是一种包含淀粉酶，糜蛋白酶，胰蛋白酶，木瓜蛋白酶和脂肪酶在内的复方制剂，单一组分可以从动植物或微生物中提取，也可以人工合成。目前为止CM-AT已经完成了在全美十二个医学中心，针对170名三至八岁自闭儿童的临床试验。
已经完成的临床试验结果
目前为止市场上还没有获得批准的治疗自闭症核心症状的药物。CM-AT取得了FDA的“加快审批”资格，意味着它作为治疗自闭症的一线候选药，FDA希望能尽快完成对它的测试和验证，尽快决定它能否走向市场。CM-AT是Curemark公司最有潜力的研发产品线，在已经完成的临床试验中安全性和有效性数据都比较理想。
前面已经提到，CM-AT的作用原理是纠正自闭儿童因消化酶不足所造成的缺陷，提高血液中必需氨基酸的浓度，以此来缓解自闭症的核心和伴生症状。它是多种蛋白酶和脂肪酶的混合物，酶的来源是动植物或者微生物，也可以人工合成。
于2011年结束的针对CM-AT的一期临床试验中，工作人员给三至八岁的自闭儿童分发CM-AT或者安慰剂。试验显示和安慰剂组相比，CM-AT组儿童的核心和伴生症状都有显著缓解。进一步的临床试验正在进行，对此候选药的长期安全性数据还没有收集完全。在目前临床的药物中， CM-AT是进行得比较顺利的。但是， 我想强调的是，CM-AT还没有被FDA批准，因而，在该药物的安全性还不明确的情况下，还不能随便就给孩子服用。 而且，我们也不清楚CM-AT对没有消化道症状的自闭儿童是否有效。
现阶段正在进行的临床试验
在短期使用CM-AT的病人中，尚未发现该候选药有严重的毒副作用。和另两个已经获批用于治疗自闭症伴生焦虑和烦躁症状的药物相比，CM-AT在已结束的临床试验中表现出的副作用明显更小。目前正在进行的三期临床试验包括：
1 （已完成病人的招募）：CM-AT在自闭儿童中的疗效--双盲追踪研究。这个项目的目的是测试该候选药对自闭症核心症状的改善作用。受试儿童一天服用三次CM-AT粉末，连续服用九十天。
2 （正在招募病人）：CM-AT治疗自闭儿童的开放标签研究。这是一个临床三期跟进试验，医生事先知道具体患者服用的是安慰剂还是候选药。这个项目的目的是衡量服用CM-AT的长期安全性和疗效。
3 （正在招募病人）：CM-AT用于治疗不同粪便糜蛋白酶水平的自闭儿童，这个试验的目的是确定该候选药对不同糜蛋白酶水平的自闭儿童都是安全有效的。
如果有家长对参与这个临床试验感兴趣，其中一个还在招募孩子的研究组联系。 联系人Kristin Walsh (RN, MSN)，电话：914-925-3697，邮件： . 我个人跟踪CM-AT临床试验进展的网站是：
https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=CM-AT+autism&Search=Search
CM-AT在治疗自闭症上的局限性
消化道蛋白酶和肠道微生物与自闭症的症状相关，这还仅仅是一个假设。对儿童的粪便分析表明，正常儿童和患自闭症儿童之间，在蛋白酶上差别微乎其微，更何况，不同个体之间的差异本来就非常大。 实际上， 与神经生物学的研究相比，GI系统对自闭症患者影响，其研究成果还非常的薄弱。自闭症毕竟是和神经发育有关，主要的研究热点还是对大脑的研究。
家长应该使用CM-AT来治疗孩子的自闭症么？
就目前来说，家长们不应该随便使用CM-AT来治疗他们的孩子。 主要的原因是，该药物还没有被FDA批准，那就意味着，CM-AT还没有通过安全审批。 另外，我们还需要等待对临床数据的分析，总结，公开发表。只有到那个时候，我们才能分析CM-AT在治疗自闭症核心和非核心症状上的效果。 当前， CM-AT看起来很有前景，小丫丫自闭症项目将继续跟踪Curmark公司的进一步数据。
总 结
CM-AT是一种通过改善消化功能来治疗自闭症的候选药物。但是，我必须进一步强调，当前，和没有患自闭症的儿童相比，我们对于患者体内不同的GI蛋白酶的水平还知之不多。 我认为，对许多读者来说，往往认识不到基础科学和药物发展之间的差别。 在这个特别CM-AT案例中，在基础研究上，对患者的GI症状其实还远远不甚明了。 虽然目前为止在临床试验中表现良好，有希望成为真正的治疗药物。但三期临床试验还没结束，尚未获得FDA的批准，因此家长们还不能给自闭儿使用此药。 感谢大家阅读我们的文章。希望读者们小心可能的医疗骗局，我们也会密切关注CM-AT的后续临床数据，并向大家通报。
作者：小褚博士
翻译：苏宸博士
编辑：上海洋洋妈
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“小丫丫自闭症项目声明
写作本文的目的只是为了给大家展现最新的科研成果。CM-AT在治疗自闭症患者上的临床试验有很多未知的参数，效果也因人而异。 在当前的情况下，盲目使用存在可能的危险。 同时，我们和开发CM-AT药物的公司没有任何关联，也不负责招聘被试儿童。 如果有家长感兴趣，请google该公司的信息，自己联系。 如果有人利用我们的科普文章去宣传，去牟利，请自己承担法律责任。2016年美国中部时间9月25日。
小丫丫自闭症项目，是由几位旅美学者成立的公益组织，目的是在中国和北美华裔社区传播对自闭症儿童的科学干预方式。
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