隧道那头的一点微光 ── 一个进入三期临床试验的自闭症候选药物
也许很多读者已经知道，目前为止针对自闭症核心症状的药物并没有被研发出来。虽然我很不情愿在不同的文章里一遍一遍的提及这个令人沮丧的消息，但我们必须要面对真相，尊重事实。不过幸好多年以来，面对这样一种病因不明症状复杂的谱系疾病，科学家们从未被眼前的困难所吓倒，也从未停止艰苦探索的脚步。截止到今年九月，有六个进入临床试验的自闭症候选药物，正在收集更多的数据为通过FDA的审批做准备。今天，我们就来谈谈一个进入三期临床，也是最有希望成功获得批准的候选药。
临床实验和候选药物审批流程
在描述这种新候选药物之前，咱们先简单介绍一下药物审批是怎么回事，一个候选药进入临床三期又是什么意思。一种化合物或蛋白在进入临床试验成为候选药物之前，必然首先在实验室里，在动物模型身上表现出对治疗某种疾病的显著疗效，又不能对动物产生太大的毒性。同时，科学家对它的作用机理也要有详细的了解。有了充足的临床前实验数据，这个东西才有可能被批准在病人身上验证安全性和疗效。
临床试验大多数情况下分三期。一期试验的主要目的是验证该候选药的安全性，即招募少数（20-100）健康或患病志愿者，给他们很低剂量的候选药，并小心的监测是否发生毒性反应或者严重副作用。如果一期临床试验因候选药物的毒副作用而提前终止，那么即使它可能的疗效再鼓舞人心，也是不可能进入市场的。被初步证明安全的药物进入二期临床试验后，会在更多病人中验证疗效，测试药物代谢特征，有效剂量，最佳给药方式等参数。有百分之八十以上的候选药会在这个阶段因药效不显著等原因遭遇淘汰，所以人们一般对成功进入三期临床试验的药物寄予比较大的希望。三期临床试验在之前的基础上继续扩大规模，有时候会对数以千计的病人进行数年的追踪，希望进一步验证长期安全性和疗效。通过三期临床试验的候选药，才有资格获得FDA审批。
综上所述，候选药物通过这一系列严格的临床试验筛选，是一个九死一生的过程。我们在市面上常见的保健品，比如在自闭症领域被吹的神乎其神的益生菌（包括前几个月被大量团购的罗伊氏杆菌），就从未经历对药物来说所必须的安全性和有效性验证，制造商也从未对其适用人群和毒副作用进行严格的监控，所以消费者对它们的期望值也应该跟药物截然不同。
自闭症与消化功能异常
虽然自闭症被普遍认为是大脑发育的问题，有学者发现消化功能障碍在自闭儿童中也十分普遍。这些症状包括腹泻，胀气，食道返流，肠易激综合症，便秘等等。早在上世纪七十年代，就有研究报道自闭儿童排便异常和间歇性腹泻的症状。另有报道发现数名自闭儿童的血清中alpha-1抗胰蛋白酶水平降低。这种酶对蛋白质的消化和营养元素的吸收都至关重要。
接下来的三十年多里，越来越多的研究显示自闭症患者的消化功能异常和他们自闭症状之间的联系。1998年的一篇论文描述了给自闭者注射帮助消化蛋白质的分泌素(secretin)之后，病人不仅肠胃症状得到缓解，而且眼神对视，注意力和语言表达能力都有所提高。这个结果为提高消化功能可能改善自闭症状正在提供了初步的佐证。
很多自闭儿童都有蛋白质消化不良的问题，这意味着他们体内缺乏来源于蛋白质的必须氨基酸。有些对脑神经兴奋或抑制功能起重要调节作用的神经递质，比如血清素，多巴胺，它们的蛋白表达依赖于必须氨基酸。所以如果不能有效的分解蛋白质，儿童神经系统的功能就会受影响。还有一些自闭儿童体内缺乏分解双糖的酶类，比如乳糖酶和蔗糖酶等。双糖分解不全会造成便稀，胀气等症状。
CM-AT的作用原理
既然蛋白和糖类的分解不足是自闭儿童肠胃功能紊乱和神经系统症状的重要原因之一，那么给他们补充相应的消化酶，使包括必需氨基酸在内的营养成分可以被身体所充分利用，那样的话自闭症状是否可以得到改善呢？
当Joan Fallon博士早年对自闭儿童进行临床研究的时候，她发现有些病人的食谱极其单一。他们只吃淀粉含量丰富的食物，比如面条饼干等等。随后她检测到这些病人粪便里糜蛋白酶的含量普遍偏低，因为这种酶参与蛋白代谢，所以她尝试给这些病人补充包括糜蛋白酶在内的混合酶制剂，并取得令人鼓舞的结果：部分病人在消化道功能得到改善的同时，自闭症状也有所缓解。Joan Fallon于2005年成立了Curemark公司，致力于自闭症药物的研发。CM-AT就是这个公司开发出的以蛋白酶为基础的疗法。
CM-AT是一种包含淀粉酶，糜蛋白酶，胰蛋白酶，木瓜蛋白酶和脂肪酶在内的复方制剂，单一组分可以从动植物或微生物中提取，也可以人工合成。
CM-AT在早期临床实验中的表现
首先，从2011年Curemark公司开始对CM-AT进行临床试验以来，它已经顺利通过了一期和二期试验的筛选标准而未被淘汰，这个事实说明该候选药对于短期使用的病人没有严重和急性的毒副作用，而且对受试自闭患者的核心症状及非核心症状都有明显改善作用。和另两个已经获批用于治疗自闭症伴生焦虑烦躁症状的药物相比，CM-AT在已结束的临床试验中表现出的副作用明显更小。在已经结束的包括170名三到八岁自闭儿童的三期临床试验中，CM-AT的药效和安全性也令人满意。
目前全美还有三个独立的针对CM-AT的三期临床试验，正在开始进行或者积极招募病人，目的是证实该候选药对自闭症核心症状的改善能力，还有测试长期使用的安全性。我们非常希望这个药能够最终获得FDA的审批，为广大自闭儿童带来福音。
最后我们必须强调，到今天为止能够安全有效的治疗自闭症核心症状的药物还没有诞生，进入三期临床的候选药也没有百分之百的把握一定能最终走向市场。在相关药物获得批准之前，如果你看到某种“已被证明可以治疗自闭症的消化酶”出现在某个神秘的网站上，你该知道那并不是我们今天的主角。毕竟在这个领域里，浑水摸鱼和夸大宣传早已是屡见不鲜的事情。
作者：苏宸博士
编辑：上海洋洋妈
参考文献
1. http://curemark.com/our-work/pipeline/autism/
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3. Buie T, Campbell DB, Fuchs GJ 3rd, Furuta GT, Levy J, Vandewater J, Whitaker AH, Atkins D, Bauman ML, Beaudet AL, Carr EG, Gershon MD, Hyman SL, Jirapinyo P, Jyonouchi H, Kooros K, Kushak R, Levitt P, Levy SE, Lewis JD, Murray KF, Natowicz MR, Sabra A, Wershil BK, Weston SC, Zeltzer L, Winter H. Evaluation, diagnosis, and treatment of gastrointestinal disorders in individuals with ASDs: a consensus report. Pediatrics. 2010 Jan;125 Suppl 1:S1-18. PMID: 20048083.
4. Kang V, Wagner GC, Ming X. Gastrointestinal dysfunction in children with autism spectrum disorders. Autism Res. 2014 Aug;7(4):501-6. PMID: 24753336.
“小丫丫自闭症项目声明
写作本文的目的只是为了给大家展现最新的科研成果。CM-AT在治疗自闭症患者上的临床试验有很多未知的参数，效果也因人而异。 在当前的情况下，盲目使用存在可能的危险。 同时，我们和开发CM-AT药物的公司没有任何关联，也不负责招聘被试儿童。 如果有家长感兴趣，请google该公司的信息，自己联系。 如果有人利用我们的科普文章去宣传，去牟利，请自己承担法律责任。2016年美国中部时间9月25日。
小丫丫自闭症项目，是由几位旅美学者成立的公益组织，目的是在中国和北美华裔社区传播对自闭症儿童的科学干预方式。
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