DIA年会洞察 l “小研究，大影响”类药物研发特殊性下的优势及劣势案例讨论
撰文 | 管峥
DIA年会“临床前开发和早期临床研究”专题的分会场“小研究，大影响”类药物研发特殊性下的优势及劣势案例讨论”，为时一个半小时，讲者专家分享了大量的经典案例与基于多年实践经验的干货总结，会场参与者爆满，大家纷纷感叹收货颇多。该分会场由应世生物CEO王在琪博士和礼来亚洲基金风险合伙人苏岭博士两位业界专家联席主持，讲者更包括了来自工业界和学界的大咖天境生物总裁申华琼和北大肿瘤医院孔燕博士。
王在琪博士首先进行了题为“如何有效开展基于机制的转化研究”的分享。当今中国新药创新领域，既享受着巨大的人才红利和赛道火热，也面临着同质化严重，少量靶点竞争惨烈，甚至临床试验变为战场的窘境。因此，要想能够找到产品的差异化定位，必先充分了解生物学与病理学机制，以临床痛点为出发点勇于创新；而这种创新，是可以通过样本量相对较小的临床试验实现的。王博士详细分享了Array BioPharma的Braf靶点抑制剂encorafenib的经典案例，如何从通过发现历史数据中抑制Braf在色素瘤和结直肠癌的响应率差异，到发现潜在应用EGFR+Braf+MEK三药联合的可能，进而通过仅有30例样本Beacon CRC试验改变了临床指南并获得了encorafenib商业上的成功。此后，王博士又与大家分享了基于机制转化的开发新模式，例如在PD-1/PD-L1拥挤的赛道中，对于耐药机制研究的潜在机会；如何基于对机制的理解，将靶向药物与化疗药物的联合应用产生更好的疗效与耐受（CDK4/6联用化药）。最后，王博士又通过分析2019年全球重磅药的适应症告诉大家，找准痛点并不一定只盯着几个有限的大病种，只要牢记从临床需求出发，即使是小的适应症仍有机会成为Blockbuster！“临床到基础，再到临床，提高认知，找到解决方案”，王博士的总结让在场每一个听者意犹未尽。
第二位分享的是天境生物的申华琼博士，基于多年的临床研究经验以及丰富的临床药理背景，申博士为大家详细地介绍了她眼中能起到“大影响”的“小试验”。申博士首先给出了她对小试验的定义，从首次人体试验，PK/PD试验，桥接试验，biomarker试验，到特殊人群例如不同人种，年龄，肝肾功能当中的试验，再到食物影响，计量爬坡，剂型改变，药物-药物相关作用试验等，都可以是产生重要作用的“小试验”。然而这些小试验，却占据了报批文档中临床数据很大篇幅，足见其重要性。之后，申博士着重讲解了以1期试验为代表的不同试验方案及其作用并分享了四个精彩案例。第一个是SGLT-2抑制剂卡格列净，在其最终的NDA报批材料中，除了大样本三期试验，样本量较小的各种临床药理试验回答了大量与临床实践相关的关键问题，比如老年人用药，肾功能损伤，胰岛素联用等。第二个案例是通过临床药理试验，回答Nivolumab在日本人群众的剂量调整问题。第三个案例是跨国家地区试验，通过仅仅300个病人（对大药厂已经可以算“小”样本量），对AD疾病评价方式进行确证性比较。虽然试验并没有针对特定治疗药物，但是为AD临床试验有效性在不同国家进行试验的可比性奠定了重要基础。最后一个案例是天境生物的TJM2，通过在美国的临床试验中早期引入亚裔病人，为后面的跨地区开发与注册，打下了良好基础，成为临床开发策略的加速器。
最后一位分享的是北大肿瘤医院的孔燕博士，题为“黑色素瘤研究案例”。孔博士常年奋战在抗击黑色素瘤的一线，具有丰富的临床经验和对于疾病的深刻理解。孔博士从疾病的流行病学讲起，比较了白种人和非白种人在黑色素瘤疾病中的不同，即粘膜型，肢端型和皮肤型的比例有明显差异。在亚裔人群中粘膜型占到50%，而这种类型又有原发隐藏，血管侵袭能力强，术后复发率高等特点，并且根据国内外数据对PD-1单抗响应率低。孔博士课题组针对黑色素瘤，进行多项系统且设计严谨的临床试验，并且将基因组数据进行各种生物信息学实验，例如对非应答组的拷贝数分析，对“上”“下”区域基因组特异性差异以及不同原发部位的分子特征分析等。孔博士课题组的工作，对帮助了解中国人群的黑色素瘤，从临床需求到疾病机制均起到了重要作用，也为针对该适应症的新药开发指明了道路。
三位讲者的精彩发言后，讲者与听众也针对“勇于探索 vs 适应法规”，“小试验中如何看待P value”等话题展开了热烈讨论。苏岭博士分享了自己的观点，了解疾病，肯花时间获得洞见，才能打好临床开发和注册策略的基础。苏博士通过一个NASH的研究案例，深入浅出阐明了探索疾病背后的机制，才能抓住差异化机会，精准定位临床需求。申华琼博士补充道，对于不同阶段的公司应该采用不同策略，早期公司应该以高效执行，强调产出为主，在获得VC与市场的加持后，必需加大探索力度，以translation开路，尊重科学，才能有持续动力。对于P value的问题，王在琪博士的观点是，早期的试验，无论是临床前还是临床试验，更多的是不同证据的累计与综合考量；胡蓓教授与申博士分别补充了“量效关系”与“可测量，可扩展至大样本”的见解；苏岭博士更强调了试验要从目的出发，根据目的不同，对把握度的要求需做特定的调整。各位专家高密度的信息量与精辟的观点，不时引起听众们热烈的掌声。
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