肿瘤模型之生长、转移及复发模型
上一期根据产生原因来分类肿瘤模型的文章，获得大家一致好评。因此，笔者在这一期继续为大家奉上肿瘤模型的干货，希望对小伙伴们的研究有所帮助。上一期内容链接：（常见肿瘤动物模型介绍 点击查看）
概念：肿瘤的恶性程度依赖于其无限的增殖能力，因此临床上大部分药物是靶向肿瘤生长来达到抗肿瘤效果[1]，因此肿瘤生长模型是一种临床前评估药物体内药效的简单而重要的方法。
特点：一般选用免疫缺陷小鼠，包括皮下生长和原位生长模型。
①皮下生长模型：在小鼠前肢腋下或背部皮下等位置荷瘤。
优点：此模型的建立和检测方法简单经济，可以简便直观地得到动物体重、肿瘤生长曲线（基于肿瘤体积）、肿瘤重量和肿瘤抑制率等重要数据，同时也还可对组织和体液样本进行相关分析，广泛应用于生物医学研究与药物开发。
缺点：由于肿瘤与肿瘤基质细胞之间相互影响，该模型不能很准确模拟肿瘤细胞在体内生长。
举例：将肿瘤细胞或伴随一定浓度基质胶接种到小鼠前肢腋下或背部皮下等位置，随后即可形成皮下肿瘤[2]（如图1）。
②原位生长模型：在小鼠原位器官或者组织进行荷瘤，如乳腺癌原位模型一般在小鼠的第四对乳房垫处荷瘤。
优点：原位生长能更好的模拟肿瘤细胞在体内生长的微环境，提供准确预测药物疗效的模型。
缺点：与皮下荷瘤相比，原位荷瘤操作更加复杂且难度系数增大，并且一般需要核磁共振、荧光标记成像技术或生物发光活体成像技术等来监测肿瘤生长情况。
举例：将稳定表达荧光素酶的肿瘤细胞或伴随一定浓度基质胶接种到与临床发病的原始解剖点，随后即可用生物发光活体成像仪监测肿瘤位置和相对大小（如图2）。
概念：肿瘤转移是肿瘤致死的最主要原因，很多肿瘤患者的死亡是转移造成的，常见转移器官有肺、肝及淋巴结等[4]。肿瘤转移模型能够模拟部分或全部的肿瘤转移过程，有助于对肿瘤转移过程的研究及抗肿瘤转移药效的评估等。
特点：肿瘤转移模型一般选用免疫缺陷小鼠，接种部位可选择皮下、腹腔、胸腔、原位、异位以模拟肿瘤细胞浸润、游走、远隔器官内再生长等阶段；也可以按照血液流向选择如尾静脉、左心室等，直接在靶器官形成转移灶。根据肿瘤细胞的器官转移偏好，常见的靶器官包括了肝、肺、骨和淋巴结等。需要用生物发光活体成像技术等来监测肿瘤最初的生长及后期的转移情况。
举例：恶性程度高、转移能力强的肿瘤在即使接种在皮下，也可发生明显的转移（如图3）。
一般的肿瘤可以通过原位注射形成原位肿瘤后再经由血管或淋巴形成转移灶，也可通过尾静脉注射直接转移到肺等（如图4）。
图4. 乳腺癌尾静脉肺转移[6]
概念：肿瘤治疗（放化疗或手术）之后，仍会有微小病灶和肿瘤细胞残留或肿瘤细胞转为休眠状态，在治疗后的一段时间，肿瘤细胞再次增殖和生长，即为复发。肿瘤复发转移模型极大地模拟了临床肿瘤手术切除后癌症的复发转移，为抗肿瘤药物研发提供更可靠、更有效的研究平台。
特点：本模型是在生长或转移模型的基础上，先使用放化疗或手术做阶段性治疗，随后观察原位或转移灶的肿瘤复发情况。结合生物发光活体成像等技术追踪肿瘤复发及再次转移情况。
举例：注射在小鼠乳房垫原位形成的乳腺癌肿瘤，在手术切除后的三周内可产生明显的复发和转移（如图5）。
概念：对于白血病、淋巴瘤等非实体肿瘤，虽有在皮下成瘤的能力，但这与临床实际有较大差别。因此对于非实体瘤，常通过尾静脉注射肿瘤细胞，让其归巢到相应器官，如脾脏、骨髓等，建立全身性肿瘤模型。
特点：肿瘤细胞进入血液或淋巴循环系统，经循环后浸润肝、脾、肾、脑、肺等器官和组织，与临床症状较为接近，可更准确地反应临床药效。该模型一般也需要借助荧光标记成像技术等技术来监测肿瘤细胞分布、生长和转移等。
举例：将白血病肿瘤细胞通过尾静脉注射入经X线照射过的FVB/NJ小鼠，可建立起白血病小鼠模型，会诱发脾脏肿大等现象（如图6）。
图6. 白血病小鼠模型诱导脾脏肿大[8]
经过这两期的介绍，相信大家对于在实验中选择哪种肿瘤动物模型有了比较全面的认识，如果您还有疑问或者需要补充的地方可以关注我们，并在下方给我们留言，非常期待您的参与。
参考文献：
[1] Tamura K. Development of cell-cycle checkpoint therapy for solid tumors[J]. Japanese Journal of Clinical Oncology, 2015, 45(12):1097-1102.
[2] Wu J, Yu L, Yang F, et al. Optimization of 2-(3-(arylalkyl amino carbonyl) phenyl)-3-(2-methoxyphenyl)-4-thiazolidinone derivatives as potent antitumor growth and metastasis agents.[J]. European Journal of Medicinal Chemistry, 2014: 340-351.
[3] He Y, Peng S, Wang J, et al. Ailanthone targets p23 to overcome MDV3100 resistance in castration-resistant prostate cancer[J].Nature Communications, 2016, 7: 13122.
[4] Schroeder A, Heller D A, Winslow M M, et al. Treating metastatic cancer with nanotechnology[J]. Nature Reviews Cancer, 2012, 12(1):39-50.
[5] Cui H W, Peng S, Gu X Z, et al. Synthesis and biological evaluation of D-ring fused 1, 2, 3-thiadiazole dehydroepi and rosterone derivatives as antitumor agents[J]. European journal of medicinal chemistry, 2016, 111: 126-137.
[6] Li J, Zhang T, Yang F, et al. Inhibition of breast cancer progression by a novel histone deacetylase inhibitor, LW479, by down‐regulating EGFR expression[J]. British journal of pharmacology,2015, 172(15): 3817-3830.
[7] Zhang T, Chen Y, Li J, et al. Antitumor actionof a novel histone deacetylase inhibitor, YF479, in breast cancer[J].Neoplasia, 2014, 16(8): 665-677.
[8] Wang X, Lin Q, Lv F, et al. LG-362B targets PML-RARα and blocks ATRA resistance of acute promyelocytic leukemia[J]. Leukemia, 2016.
2. 模式动物系列（二）基因编辑鼠
2.3 sgRNA表达载体构建
3. 模式动物系列（三）疾病动物模型
3.5 肿瘤模型之生长、转移及复发模型
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