连续制造——制药业应对未来挑战之路

制药行业正处在重大变革的时代，生物制药技术的持续发展为“个性化用药”以及治疗罕见病的“孤儿药”产业带来了重大机遇，同时也促进了药品市场的细分。连续制造将在这次变革中扮演至关重要的角色。

制药行业正在经历转型。国际医药市场原来的重磅炸弹商业模式——靠一种药能卖几十亿甚至上百亿美元的时代已经一去不复返了，个性化用药将成为全球大趋势，即根据每个病人的具体状况，针对性用药。未来药品将更加多样化，治疗更加个性化，市场需求更加波动化，但制药企业成本压力将越来越大。

新的用药需求，使生物制药行业蓬勃发展。预计2019年，全球生物类药品销售额将达到4,500亿美元，其中单克隆抗体类药物将是庞大的销售群体。生物制药在2011年仅占生物和化学药总收入的5％，但预计2020年将占到50％以上，且全球药物研发投入的80％左右将用于生物制药领域。由于重磅炸弹药品的专利陆续到期和新药发现的匮乏，小分子（化学）制药正面临巨大的挑战和压力。为了应对这一发展趋势，大型制药公司现多专注于生物制药研发，小分子药物的开发和制造更多的倾向外包给CDMO完成。

制药行业未来面临的挑战和压力包括药品专利到期、仿制药竞争日益加剧、政府和卫生机构不断降低药品采购成本，药品区域化生产的需求以及对药品需求的波动。随着对新药评估的要求越发严格，新药发现和开发的难度也在加大，同时成本也越来越高。下图总结了制药行业当前面临的挑战。

制药公司纷纷开始调整运营策略以应对来自行业的各种挑战。例如合并和收购更加频繁、研发投入大量增加、针对药物开发和生产措施的持续改进以及引入患者更多的参与互动。为了应对挑战，制药公司如今追求的关键属性是精益性、高效性和灵活性，而核心商业驱动力则源自于灵活性、生产速度、产品质量和制造成本。技术革新在行业转型中起着至关重要的作用。在小分子（化学）制药领域中，过程分析技术（PAT）已经得到了广泛的应用，尤其是借助光谱技术（IR，NIR）来提高药品的产量和质量。在生物制药领域中，一次性使用技术提高了制造灵活性和生产效率。随着工业自动化的不断提高，在线传感器开始被用来监控和调节药品制造流程中的过程参数，尤其是在上游制造中。典型的关键过程参数包括温度、溶解氧含量、pH值、搅拌器速度等。在线传感器获取的实时读数通过前馈-反馈算法来控制和调整药品的制造过程。在过去的十年中，在线传感器的准确性和耐用性得到了显着改善，因此应用也更为广泛。在下游制造中，由于生产环境的多样性和关键的过程参数相对较少，因此在线监控应用也更少。近期的应用涉及多参数传感器（如拉曼），这类传感器可以同时监控多个过程参数，并将读数传递给多变量模型用于提供增强型预测过程控制。

传感器技术的不断提高以及自动化软件的进步，使连续制造模式被引入了制药行业。美国FDA对连续制造（CM）的理解是：“一种将输入物料连续地投入生产系统进行加工和转换，并将加工过的物料连续地从系统中输出的形式”。其中系统定义为包含两个或两个以上集成的处理单位（FDA 2019）。CM有多种模式：

完全连续模式

每个处理单元间的操作均已连接并连续运行，也称为完全集成连续模式

端到端连续模式

输入和输出端连续运行，但是中间处理单元可以在批处理模式运行

混合模式

流程的某些部分以连续模式运行，而其他部分则以批处理模式运行

半连续模式

制造过程在定义的短时间内连续运行

真正连续的模式

制造过程全天连续运行，没有产品滞留时间

连续制造与规模无关，可以有效地生产从数公斤到数吨的药品。相比批生产，连续制造具有诸多优势。首先，因为生产过程中可以实时监控过程参数并采取措施来纠正偏差，因此产品一致性和质量更高。其次，连续制造还有助于降低制造成本。例如当使用多个2,000升的一次性生物反应器代替20,000升不锈钢反应器时，资本支出（CAPEX）将显著降低。高度自动化的制造流程减少了操作人员的数量，同时也降低运营支出。此外，与传统的批生产相比，连续制造生产设施的建设施工周期更短，制造灵活性也更高。连续制造的另一个显著优势是从临床生产向商业制造过渡时，是通过横向扩展方式（即增加额外的、平行的、小型生产设备而不是增加生产设备的体积）来提高产能，因此可以消除生产规模扩大对产品品质的影响。

连续制造有潜力成为制药行业的变革性技术，但同时也面临着许多挑战。

监管的不确定性

监管机构很早前就认识到了连续制造的优势，并一贯倡导连续制造在制药行业的应用。早在2002年，美国FDA就宣布了一项名为“面向21世纪制药业现行良好操作规范（CGMPs）”的倡议，鼓励制药公司采用新技术和运作模式来提高和改善人药和兽药的质量和产量。国际人用药品注册技术协调会（ICH）在2005-2008年发布的ICH Q8，Q9，Q10指南文件中引入了药物研发的质量源于设计模式，质量风险管理理念和质量系统管理体系。正在修订中的ICH Q13和Q14指南文件分别针对连续制造监管方式以及支持实时放行检测（RTRT）的增强型分析程序开发。此外，针对分析程序验证的ICH Q2指南也正在更新中。更新内容将包含多种先进的分析技术，其中便纳入了多变量统计分析，例如光谱建模。

在认识到连续制造优势的同时，监管机构也认识到，连续制造在制药行业的普及需要更多法规层面的支持和指导。当前的ICH指南仍不足以解决连续制造所特有的技术和法规要求。统一的监管指南有助于促进连续制造的实施、加快法规审批环节和优化生命周期管理，特别是对于打算在国际范围销售的药品。FDA在其2019年指南草案《连续生产的质量注意事项》中指出连续制造处于新兴阶段仍需要更多的指导。但作为一种新兴技术，它可以实现药物生产现代化并为行业和患者带来潜在的利益。

在2019指南草案的新闻稿中，前FDA专员斯科特·戈特利布和CDER主任珍妮特·伍德科克表示，连续制造仍在不断发展中。充分利用这项创新技术的潜力，需要行业采取支持的态度，投入时间和资源，制定相应的科学标准和法规政策"。FDA承诺为连续制造的普及提供资源支持。这将促进连续制造技术在制药行业中的实施。此外，制药公司和监管机构之间需要更多的沟通与合作，包括在项目实施早期阶段共享更多的信息和经验。

技术同步匹配

在过去十年中，生产操作平台（MES、DCS、SCADA）、传感器（温度、溶解氧、营养和代谢物监测等）、采样设备、灌流设备、培养基和多元建模应用等连续制造相关技术已取得了长足的进步。例如，连续生物工艺中灌流培养基与传统补料培养相比，生产规模可提高五倍。模块化自动采样技术（MAST）能够从最多10个生物反应器中进行无菌采样，并将采集到的样品传递至最多4个分析仪，最远传输距离可达80英尺。传感器技术的发展包括测量pH值、温度和溶解氧的电化学和光学传感器的耐用性和准确性的提高以及用于测定生物量表征的电容和射频阻抗探针技术的进步。除此之外，在过程自动化领域中出现了软传感器这一新兴的工业技术。软传感器所测量的参数一般不是某个特定的物理或化学参量，而是针对具体的应用，采集较易直接测得的工艺参数(二次测量变量)，通过数学模型计算的软测量方法，得到难以测量或者根本无法测量的关键变量值。这项技术使实时放行检测（RTRT）成为可能。

技术的进步已经可以实现连续制造在制药领域的应用。然而，这些新技术当下存在一个主要问题，即它们之间的标准化尚未建立，因此互操作性受到限制。这导致它们无法在“即插即用”的制造环境中运行，因而药品制造商只能使用有限数量的专有技术供应商以确保相互的沟通，并且在不同供应商的应用程序之间切换时需要投入大量时间和精力进行调整匹配。这是限制连续制造发展的一大障碍。另一个挑战来自于如何将不同供应商设备生成的大量过程数据进行管理和存储。因此行业正在通过加强药品制造商、技术供应商和监管机构之间的合作来应对挑战。

文化态度

制药行业自始以来，一直采用批生产模式。即药品以离散的、基本上孤立的顺序步骤制造。这已经形成了一种文化。在这种文化中，制造流程中的各项操作基本以独立的方式执行，很少与其他环节进行交互。现行的行业生产管理规范和准则反映并强化了这种脱节式的制造环境。例如，通常在制药厂中，生产制造、质量控制和IT管理的职能是相互分离的。此外，现行的规范和准则还反映了批生产模式的特性，例如过程验证通常涉及成功制造的三批离散批次的药物，而无需对生产过程进行后续评估。如今监管思路正在发生转变，最新ICH质量指南文档中强调对药品从研发到生产全过程的了解（QBD、风险管理等）以及基于生命周期方法的工艺验证方式。这些都涉及跨职能协作和信息共享以实现对生产过程的持续监控和验证。连续制造则完全符合这种新的监管思路。它完全颠覆了传统药品生产的态度。各职能部门（USP、DSP、制造、质量、IT等）需要进行更多的合作，并在生产过程中作为一个连贯且完整的团队来工作。为实现连续制造，生产规范需要更新、生产场地和设备需要重新配置（大型洁净室、模块化单元等）、员工的技能需要提升（掌握数据分析、模型管理和维护、数据完整性）、掌握专业技术的中小企业（技术供应商、教育机构）需要进行更广泛的合作、行业高级管理层需要具备雄心和动力、监管机构需要给予更多的指导和支持。

结论

变革是唯一不变的因素，当前制药行业的商业环境即令人兴奋又充满挑战。免疫治疗领域呈指数增长，推动了生物制药的增长和创新。小分子制药的开发和制造正经历重大转变，这项业务将更多的外包给CDMO负责。灵活性、速度、质量和成本已被公认为是引领行业发展的主要业务驱动因素。更符合市场发展需求的连续制造将在行业转型中发挥关键作用。在线传感器、自动化软件、灌流工艺、远程采样和纯化等技术的进步与监管机构的鼓励和支持的态度，必将使连续制造成为制药行业下一个重大创新。未来随着新型药品的发布，连续制造有希望在行业中获得更多应用。尽管连续制造的实施将对当下的工作习惯进行颠覆性的改变，但它的优势和所能带给行业的好处远远超过了挑战。

（来源：Pharma Focus Asia，如有侵权请联系删除）

• 清华大学等团队发现新冠病毒抑制剂：从蝙蝠“百毒不侵”中找到答案

• 疫情下的中国园区：合作、联动、复工及建议

化工工艺系统设计在工程设计中占有极其重要的地位，在整个工程设计中承上启下，要把施工图设计中所需的全部要求在系统设计中描述清楚。当前我国化工工艺系统设计和国外相比还有一定的差距。为提升化工工程师系统设计的能力和水平，保证工程质量，在2019年成功举办两期化工厂工艺和系统设计培训班（南京、济南）的基础上，汇总了参会代表的反馈建议并广泛征求了行业内相关专家的意见，决定于2020年7月22日-25日在南京举办2020年第一期“化工厂工艺和系统设计高级培训班”。详情点击【2020年第一期“化工厂工艺和系统设计高级培训班”通知】

点击下方“阅读原文”也可参与活动报名！