改造皮肤微生物开发“新一代”驱虫剂，Ginkgo再获DARPA大单：合成生物学将改变游戏规则

相比狮子、老虎、眼镜蛇等凶残的动物，“不起眼” 的蚊子却是更致命的，每年因它死亡的人数高达 200 万。全球绝大多数疾病和传染病由蚊媒传播，包括疟疾、黄热病、登革热、寨卡病毒，蚊媒疾病给全球公共卫生系统带来了巨大的威胁。然而，当前大部分蚊媒疾病尚无疫苗和有效防治疗法。

美国国防高级研究计划局（Defense Advanced Research Projects Agency，DARPA），也就是美军强大的 “创新发动机” 近日宣布豪掷 1500 万美元给 Ginkgo Bioworks（以下简称 “Ginkgo”）等几家公司、机构，后者负责开发 “新一代” 驱虫剂。

“新一代” 驱虫剂主要利用合成生物学对皮肤表面吸引蚊虫的微生物进行编辑改造或者插入基因，从而 “从根本上” 减少对蚊虫的吸引。如果尝试成功，“新一代” 驱虫剂将不用像现有驱虫剂一样每隔几小时就需要反复涂抹。

Ginkgo 在接受生辉采访中回复：DARPA 选择 Ginkgo 来负责这个项目，主要是因为我们处于合成生物学创新的最前沿，并且非常着重于将产品转化落地到国防和商业市场。我们的目标是让生物学更易于工程设计，并且我们已经投入了巨额的成本来打造合成生物平台和 organism foundries（微生物铸造厂），从而实现合成生物学的更多应用。

事实上，这并不是 Ginkgo 与 DARPA 的首度牵手，此前 Ginkgo 已与 DARPA 合作生产益生菌，以帮助美国军队在海外抵御胃病。Ginkgo 对制造驱虫剂并不陌生，早在 2016 年，Ginkgo 筹集了 1 亿美元，使用机器人生产线制造可以生产目标产品的微生物，并将这些微生物用于香料、杀虫剂和饮料等化学品的生产中。

突破性技术阻断军队蚊媒疾病感染

军事史学家 Timothy Winegard 曾出版过一本名为《蚊子》的书，其中罗列了若干由蚊子传播的疾病引起大规模死亡的案例，尤其描写了蚊子从远古时代起就在冲突和战争中扮演着重要角色。

书中提到，在公元前五世纪的希腊，雅典和斯巴达联军在普拉提亚战役之前将波斯军队逼入了一片沼泽地，疟疾（由按蚊传播）和痢疾集体暴发，一举击倒了 40% 的波斯部队。Winegard 认为，是 “按蚊将军” 把希腊人从波斯统治下解放了出来，让希腊哲学、科学和艺术得以繁荣发展。

目前，预防登革热、疟疾、黄热病等蚊媒疾病最常用的办法是使用 DEET 驱虫剂，DEET 是一种常见的防蚊液成分。自 20 世纪 40 年代以来，DEET 一直被视为驱蚊的标配，是唯一经科学验证具驱蚊效能的化学物质。但是，这种驱虫剂挥发快，作用时间短，每隔几个小时就需要在皮肤上反复涂抹。

也因此，DARPA 专门立了一个名为 ReVector 的项目，专门研究通过突破性技术使美国军队免受蚊媒疾病感染。与 Ginkgo 等公司、机构签订的高达 1500 万美元合同就是其中的一部分。

人体会散发热量、二氧化碳、某些化学元素和能迅速从皮肤表面蒸发的挥发性化合物，而这些化合物会吸引蚊子。如果这些化合物不停挥发，驱虫剂的功效只能是减少吸引蚊子的数量，而无法完全阻止蚊子叮咬。如果可以识别出这些挥发性化合物，项目团队就可以生产从源头防止这化合物挥发的驱虫剂。

Ginkgo 政府业务总监 Zach Smith 博士具体介绍了该项目将采用两种方法：“一是可以直接驱除蚊子，二是也可以减弱或者消除皮肤表面散发的吸引蚊子的信号。我们计划同时推进这两条技术路径。”

据了解，与 DARPA 签订合同后，Ginkgo、Azitra、Latham 和 FIU 团队将会利用基因工程技术对皮肤表面的微生物进行编辑，以此改变或者减少皮肤表面产生的吸引蚊虫的小分子物质，共同开发一种活性生物治疗产品（LBP）。该产品既可以阻止皮肤微生物组吸引蚊子的化学信号，同时也能驱赶蚊虫。

从微生物层面了解人与蚊之间的复杂关系，将是进行生物工程化改造和生产的关键。对于 Ginkgo 来说，第一步就是要从微生物层面了解人与蚊之间的复杂关系。

项目初期，FIU 生物分子科学研究所顶级蚊子研究人员和神经遗传学家 Matthew DeGennaro 博士将提供分子遗传学、吸引蚊虫气味、驱虫剂的专业知识支持。Matthew DeGennaro 将对 ReVector 的防治蚊媒项目采用双管齐下方法，一是研究如何管理人类气味以使蚊虫难以发现，二是制造令蚊虫不想靠近人类的驱虫剂。

Azitra 是一家将微生物组功能与最新的分子遗传学结合、并用生物疗法治疗皮肤疾病的公司。在该项目中，Azitra 将会深入研究皮肤微生物组，为该项目开发和鉴定不同的细菌菌株。产品成功完成后，Azitra 还将负责商业化工作。

作为项目的主要执行者，Ginkgo 向生辉介绍，它将会贡献在 organism foundries 和生物工程方面的技术。Azitra 提供相关菌株后，Ginkgo 会使用工程化手段改造这些菌株，设计、生产与细菌相关的多种代谢途径，并执行和测试拟定的微生物设计工作。

Ginkgo 是一家合成生物学平台型公司，由 5 位 MIT 校友于 2008 年成立。不过 Ginkgo 并不生产最终产品，而是以微生物本身为中心，类似于金矿旁边的 “卖水人”。

Latham 将支持该项目管理，系统集成支持和技术产品开发。

官方透露，该项目为期 4 年，共分为三个阶段。第一阶段，将会通过一些体外干预手段改变皮肤表面微生物的构成或者调控代谢途径，尽可能生产更多微生物种类，并鉴定驱虫特性最强的几株微生物菌株。确定微生物组群以后，研究人员将会在皮肤表面建模，以此确定微生物菌株可以在皮肤表面共生至少 2 周；第二阶段和第三阶段将分别进行动物试验、人体临床试验。

如果成功，这种 LBP 能在至少两周内防止蚊虫叮咬，而且无需重复涂抹，有潜力破解热带野外蚊虫叮咬难题。最初该产品会由美国军方使用。产品成功后，这项技术将会拥有广泛应用，这些应用将带来深远的影响。

Zach Smith 也指出，希望将该技术可以实现商业化，使更多人可以用上这款产品。“这款产品是对人体气味的全新研究，甚至可以说是一个全新的概念。预计未来将会用于军事，消费和全球健康领域。”

“编程自然微生物组中活细胞、提高抵御蚊虫传播疾病的能力，在全球健康领域具有巨大潜力。与 Azitra、FIU 和 LBG 合作的研究可能对下一代的生命医学具有变革性意义。”Ginkgo 联合创始人兼首席执行官 Jason Kelly 博士说。

不止于驱虫剂？

合成生物学能够基于已有的或改造过的基因模块，通过工程学方法拼装、组建一个自然界中本没有的生命体系。利用合成生物学改造的微生物可以自我繁殖和生产，进而得到高效、低成本的目标产物。

近年来，合成生物学进入了高速发展期。当前国内外基于工程化改造生物的公司不再少数，包括 Amyris 、Ginkgo、Twist Bioscience、Moderna Therapeutics、CRISPR Therapeutics、Zymergen、泓迅科技、凯赛生物、恩和生物等。

在众多合成生物学公司中，DARPA 为何单单挑中 Ginkgo？

“我们已经投入了大量资金搭建技术平台和 organism foundries，这些可以进一步释放合成生物学的应用潜力。我们可以在公司专有的 organism foundries 中使用机器人自动化、测序、基因工程和软件技术，这些技术帮助我们比标准实验室更快、更多地生产产品。”Zach Smith 说。

通过将工程原理与生物学结合，他们建立了一个能够生产新型微生物工厂（微生物设计和验证自动化平台），能够生产地球上从来没有出现过的微生物。这个新型微生物工厂就是 Ginkgo 神奇的 organism foundries。该工厂集成了微生物工程流程的自动化和规模化功能，其酶发现、路径组装、高通量分析能力能够帮助微生物工程师在微生物中构建复杂的代谢途径，通过设计和改造这些代谢途径，工程师可以设计并生产成千上万种微生物。

视频 | organism foundries（来源：Ginkgo 官网）

Organism foundries 根据天然生物体代谢机理和规律，按照人类意愿、高效生产出社会所需重要产品的重组微生物。通过对微生物代谢途径的改造和优化，生产出高效的合成物质和产品。比如通过在微生物中编辑或者插入不同的基因片段，改变或者生成新的物质。

目前，Ginkgo 的 organism foundries 可以筛选 12 种酶类中的 7117 种酶，评估 2719 种代谢途径、共 30,445 项菌株试验。据了解，该铸造厂每月可执行多达 15000 项自动化实验室任务，每月可以测试数千种新的生物体设计。

Ginkgo 创意总监 Christina Agapakis 曾解释道：“我们不从事制造化学品、香料或香水的业务。我们专注于生物改造，我们与客户合作，他们最终制造产品。Ginkgo 向客户授权，如果使用它们会获得特许权使用费。”

Ginkgo 改造菌株的过程大体可以分为 4 步：设计 - 构建 - 测试 - 扩大规模。通过这些流程，筛选设计并生产出性能最优的微生物产品。

第一，从大量动植物中选择基因，以不同方式结合，每一个复合物将会拥有一个特别的 DNA 片段；

第二，机器设备将这些碎片插入到单独的酵母细胞中。它们被整合到细胞的 DNA 中，并改变酵母的功能；

第三，客户希望这种经过工程化改造的酵母能大量生产出特定的产品。通过分光光度计分析所有的酵母细胞，看是否有任何产生预期的输出。

第四，将性能最好的酵母放入生物反应器，观察他们在规模化生产的表现。在实验中产生的经验，也有助于工程师在以后的实验中做出更好的选择。

图 | 微生物制造流程（来源：https://spectrum.ieee.org）

Zach Smith 还指出，微生物组技术不仅仅局限于疾病预防。他对经过生物工程化改造的防晒霜也十分感兴趣。“我们不知道是否存在可能性，但是如果能制造出可以持续一天的防晒霜 / 驱蚊剂，这项技术可能会改变皮肤领域的游戏规则。”

外媒报道称，如果能够成功开发出新型杀虫剂，这一经验或许对其他媒介传染疾病具有借鉴意义，通过调节皮肤微生物组开发其他媒介传染疾病的疗法。同时，一定程度上表明，ReVector 的合成生物学计划也为其他生物疗法开辟了道路。

参考资料：

• https://doctorsaustralia.com.au/jp/topic/general-report/mosquito-borne-illnesses
  

• https://www.prnewswire.com/news-releases/ginkgo-bioworks-azitra-florida-international-university-and-latham-biopharm-group-awarded-15m-by-darpa-to-develop-skin-microbiome-based-mosquito-repellent-301195161.html

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