向“基因治疗”提问：2021年待解的5个问题

刚刚过去的 2020 年发生了很多不平凡的事，除了全世界都在关注的新冠疫情外，很多科技也在这一年悄然发展，其中就包括基因治疗。

一个新兴技术的发展也必然会面临着许多问题，在 2021 年年初，知名生物医药媒体 BioPharma Dive 高级编辑 Ned Pagliarulo（内德・帕格里洛）发表了一篇文章 5 questions facing gene therapy in 2021。文章中提出了关于基因治疗待解的 5 个问题。

以下为编译内容：

三年前，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了第一个针对遗传性疾病的基因疗法 Luxturna 上市，成为基因治疗领域的重要里程碑事件。从那时起，监管机构开始批准更多的基因疗法。多家生物技术和制药公司也加入其中，涉及血友病、镰状细胞和肌营养不良症等多种疾病的遗传药物逐渐出现。

但进入 2021 年之后，在一系列监管和临床挫折掩盖了乐观情绪之后，基因治疗领域开始面临着重要问题。这也是科学家、制药公司和投资者面临的五个问题。对于患者，这些问题的答案非常重要。

一、近期备受瞩目的 “挫折” 是警告的信号吗？

去年，人们普遍期望 FDA 批准对 A 型血友病的基因疗法，但 FDA 却在去年 8 月拒绝了被称为 Roctavian 的基因治疗，并要求其开发商 BioMarin Pharmaceutical 提供更多数据。

紧接着，有报道称，生物技术公司 Audentes Therapeutics 第三名临床试验参与者在接受该公司针对罕见神经肌肉疾病的实验性基因疗法后死亡。尽管当前正在接受测试的基因治疗通常看来是安全的，这场悲剧使基因疗法的安全性又回到了过去恐慌的状态。

不到五个月的时间里，基因治疗领域又遭受了两次 “挫折”。UniQure 针对 B 型血友病的基因疗法试验中一位研究志愿者罹患肝癌，该公司正在研究该患者的肝癌是否是由基因治疗引起的。而药物研发公司 Sarepta 在披露一项关键研究时漏掉了一项主要研究，使其针对杜兴肌营养不良症的基因疗法被质疑。

针对这些面临的问题，制药公司都提供了解释和偏向乐观的理由。BioMarin 仍然希望其疗法获得批准；FDA 现在已批准 Audentes 恢复试验；UniQure 认为癌症病例不太可能与治疗相关。 

但综合起来看，这些事件强有力地提醒了人们，基因治疗仍面临风险和不确定性。同时，也显示出人们对基因治疗的担忧。例如，FDA 拒绝 Roctavian 上市申请的原因似乎是，担忧血友病患者接受基因治疗的益处会随着时间的流逝而消失。Audentes 研究中的死亡案例再次警告了基因疗法的高剂量问题。

专家们仍然相信基因疗法可以兑现其承诺。但最近发生的事件表明，实现承诺的时间可能比预期的要长一些。

二、FDA 是否提高了标准？

“过程就是产品”，这是基因疗法领域里常说的一句话，因为这是一种研发过程需要遵照非常严格制造标准的复杂疗法。 

例如，Spark Therapeutics 申请批准 Luxturna 的约 6 万页报告中，大多数页面都涉及该行业中所说的 “化学、制造和控制”。 

对比小分子药，基因治疗的机理更为清晰。如果单个基因突变导致疾病，那么替换或修复该基因应该会对疾病治疗有很大的益处。 

美国医疗保健投资银行 Chardan 的分析师 Gbola Amusa（格博拉・阿穆萨）说：“基因医学不是工业化的偶然。对比小分子药，这通常是一个工程问题。”

2020 年，FDA 一直在密切关注着基因（和细胞）疗法的生产。在 FDA 要求提供有关生产工艺的新细节后，Sarepta、Voyager Therapeutics 、Iovance Biotherapeutics 和 Bluebird bio 等公司都被迫修改了开发时间表。 

阿穆萨补充说：“ FDA 对公司说，你必须提高自己的标准。”

三、基因编辑公司的股价是否过热？

Chardan 的分析师 Geulah Livshits（格拉・利夫施茨）表示，尽管基因疗法遭受了挫折，但 2020 年对于旨在编辑基因的疗法来说是 “变革性的一年”。 

CRISPR 基因编辑技术已被广泛认为是一项科学突破，并凭借两位先驱 Jennifer Doudna 和 Emmanuelle Charpentier 获得诺贝尔化学奖而得到了更多声誉。 

Editas Medicine 和 Intellia Therapeutics 在人体内应用基因编辑技术是该领域的首创。

CRISPR Therapeutics 及其合作伙伴 Vertex 利用 CRISPR 编辑干细胞，展示了他们的实验疗法。在两项早期研究中，前 10 名患有镰状细胞病或 β 地中海贫血的患者治疗效果显著。

尽管这三家公司的疗法仍处于早期阶段，但它们的进步引起了投资者的极大热情。

CRISPR Therapeutics、Editas 和 Intellia 的市值总计近 250 亿美元。Beam Therapeutics 市值接近 60 亿美元。 

Beam 的首席执行官 John Evans（约翰・埃文斯）说：“基因治疗将发挥重要作用。但是我确实认为，在过去的大约一年中，人们越来越意识到，在可能的情况下，宁愿对有问题的基因进行编辑而不是添加额外的基因。” 

Loncar Investments 首席执行官布拉德・隆卡（Brad Loncar）说，许多公司都针对类似疾病，最常见的是镰状细胞和 β 地中海贫血。 

四、新创业公司能否开发出更好的递送工具？

为了用功能基因替代有缺陷的基因，科学家们大部分转向了 AAV（腺相关病毒）或慢病毒，以将基因安全地递送到细胞中。

AAV 通常用于输注治疗，而研究从患者体内提取的细胞的研究人员通常会选择慢病毒。 

每种病毒都有优点，但也有明显的缺点。例如，AAV 可以在某些人中触发预先存在的免疫防御，使这些人不适合进行基因治疗。相比之下，慢病毒可将已知 DNA 直接整合到它们感染的细胞的基因组中，这在某些方面是有用的，但在另一些方面是有害的。

在数十年的基因疗法研究中，科学家发现了调整和修改这些病毒载体以更好地满足其需求的方法，但基本工具是相同的。吉姆・威尔逊（Jim Wilson）是基因疗法的先驱，去年秋天在 STAT 会议上他表示对病毒载体研究进展缓慢感到 “有些失望”。 

并且，随着越来越多的基因疗法进入临床测试，当前病毒载体的局限性变得更加明显。 

但是，研究的步伐可能正在加快。最近，许多旨在构建更好的递送工具的公司已经启动，包括 Dyno Therapeutics 和 4D Molecular Therapeutics，它们最近在首次公开募股中筹集了 2.22 亿美元。 

罗氏（Roche）、萨雷塔（Sarepta）和诺华（Novartis）等大型公司对此也有兴趣，都与 Dyno 展开了合作。 

同时，在基因编辑领域，研究人员正在开发切割 DNA 的新方法，而 Beam 和其他公司则正在全面推进不同的编辑方法。

五、大药企的赌注会有结果吗？

在过去的几年中，数十亿美元从制药公司流向了基因治疗领域，但几乎没有大型制药公司开展相关的研究工作。

2020 年也是如此，拜耳和礼来公司进行了大笔收购，辉瑞、诺华、强生、Biogen 和 UCB 进行了一系列较小的投资。CSL Behring 以其血浆产品而闻名，斥资近十亿美元购买了 UniQure 最先进的基因疗法，即 B 型血友病疗法。 

在过去的三年中，至少有 300 亿美元花在了涉及基因或细胞疗法的生物技术上。这些交易都遵循有前途和令人信服的科学，但最终还是证明了一次性基因治疗可以成为扩大规模并商业化的业务。 

许多被收购的公司正在为影响数百或数千人的非常罕见的疾病进行治疗。然而，少数人正瞄准更普遍的疾病，如帕金森氏病。

朗卡说：“为了使基因疗法不仅满足投资者的要求，而且满足社会的要求，我们必须从这些极少见的疾病中获得飞跃。”

在商业上，美国市场上几种疗法的以往的业绩喜忧参半。现在由罗氏（Roche）拥有的 Luxturna 是 “有获利基础” 的产品。Zolgensma 一年来为诺华带来了约 10 亿美元的收入。同时，来自诺华和吉利德的两种细胞疗法一直在努力获得影响力。

基因疗法的最大商业测试可能在 2021 年，但在定价、报销和患者获取方面仍面临着巨大挑战。

原文链接：

https://www.biopharmadive.com/news/gene-editing-therapy-trends-2021/592951/

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